La infección por SARS-CoV-2 presenta desafíos sustanciales para la salud global, lo que requiere intervenciones como la vacunación contra el COVID-19. Los ensayos clínicos iniciales de la vacunas basadas en ModRNA COVID-19 de Pfizer y Moderna excluyeron a las mujeres embarazadas, lo que generó una brecha de conocimiento sobre el potencial de biodistribución del ModRNA de la vacuna a la placenta y/o al feto después de la vacunación materna.
Los informes de evaluación de Pfizer y Moderna proporcionados a la Agencia Europea de Medicamentos(1,2)
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concluyeron que en modelos animales, una fracción de la dosis de ModRNA administrada se distribuye a varios tejidos, principalmente el hígado, las glándulas suprarrenales, el bazo y los ovarios. Otro estudio en animales demostró que inyecciones de mRNA de nanopartículas lipídicas (LNP), similares en composición a las vacunas de ModRNA COVID-19, administraron mRNA funcional a la placenta y otros órganos fetales(3) .Un estudio publicado recientemente demostró que el ModRNA de la vacuna COVID-19 administrado a madres lactantes puede propagarse sistémicamente desde el lugar de la inyección hasta la leche materna, lo que indica que ModRNA cruza la barrera hematoláctea(4,5).
Otro estudio que evalúa los efectos de la vacunación materna contra el COVID-19 en el tejido hematopoiético en las células progenitoras en la sangre del cordón umbilical sugirieron que las vacunas LNP/mRNA pueden alcanzar el feto después de la vacunación materna(6). El informe presenta dos casos únicos en los que las mujeres embarazadas fueron vacunadas con la vacuna de ModRNA COVID-19 poco antes del parto.
El reciente estudio de Lin,et.al.,( American Journal of Obstetrics and Gynecology. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2024.01.022) tenían como objetivo evaluar la presencia de ModRNA COVID-19 en la placenta y la sangre del cordón umbilical después de la vacunación materna durante el embarazo humano.
En ese trabajo participaron dos personas embarazadas.
Paciente #1, una mujer de 34 años embarazada de 38 semanas y 4 días de gestación tenía hipertensión inducida por el embarazo y estaba vacunada con dos dosis de ModRNA COVID-19 (Pfizer) y dos dosis de refuerzo (Pfizer y Moderna). La última dosis fue una de refuerzo de Moderna administrado dos días antes del parto por cesárea de un bebé sano. Se recogieron muestras de placenta, sangre materna y sangre del cordón umbilical después del parto.
Paciente#2, una mujer de 33 años con 40 semanas de gestación, tuvo un embarazo sin complicaciones y recibiódos dosis de la vacuna Pfizer ModRNA COVID-19; la última dosis se administró 10 días antes del parto por via vaginal de un bebé sano. Sólo se logró muestras de placenta después del nacimiento.
Se analizó la presencia de ModRNA COVID-19 mediante Droplet Digital PCR (ddPCR) en la placenta, el cordón umbilical, y sangre materna. Basado en las secuencias putativas del mRNA1273 (Moderna) y vacunas BNT162b2 (Pfizer), se realizaron dos ensayos de PCR dirigidos a dos regiones del ModRNA de la vacuna(5). La localización del ModRNA de la vacuna en las secciones placentarias se realizó mediante hibridización in situ (ISH) utilizando RNAscope dirigido a las secuencias específicas de ModRNA de las vacuna BNT162b2 y mRNA1273. Se utilizaron muestras placentarias de madres sin COVID-19 (confirmadas por PCR) y sin antecedentes de vacunación como controles negativos. Usaron explantes de placenta enriquecidos con ModRNA BNT162b2 o mRNA1273 diluidos para controles positivos.
La expresión placentaria de la proteína de Espiga se evaluaron utilizando un sistema automatizado de transferencia Western capilar (WES).
La estabilidad de la vacuna ModRNA Covid puede ser variable y puede degradarse durante la distribución y la entrada celular. La eficacia para activar una respuesta inmune está estrechamente asociada con la vacuna completamente intacta por lo que se evaluó la calidad del ModRNA de la vacuna y el grado de degradación en las muestras utilizando Ensayo dúplex de enlace ddPCR.5
El ModRNA de la vacuna se detectó en las dos placentas analizadas mediante ddPCR cuantitativa e ISH. La localización del ModRNA de la vacuna fue principalmente en el estroma de las vellosidades , con una señal notablemente alta en la decidua del paciente 1 en comparación con la del paciente2 . Usando WES, se detectó la expresión de la proteína Spike en la placenta del paciente # 2, pero no en el paciente #1. Además, el ModRNA de la vacuna fue detectado en el cordón umbilical y en la sangre materna del paciente # 1 mediante ddPCR . Lamentablemente no estuvieron disponibles muestras de sangre materna o de cordón umbilical para su análisis en el paciente #2. Finalmente, la integridad del ModRNA de la vacuna varió entre diferentes muestras. En las placentas, el 23% y el 42% mantuvo la integridad original en los pacientes 1 y 2, respectivamente . El ModRNA de la vacuna en la sangre materna mostró un alto nivel de integridad del 85%; sin embargo, en la sangre del cordón umbilical disminuyó al 13% de la integridad del ModRNA de la vacuna original .
Los hallazgos de Lin y colaboradores sugieren que el ModRNA de la vacuna no está únicamente localizado en el lugar de la inyección ;puede propagarse sistémicamente a la placenta y sangre del cordón umbilical. La detección de la proteína de Espiga en el tejido placentario indica la bioactividad del ModRNA de la vacuna que llega a la placenta. Notablemente, el ModRNA de la vacuna se fragmentó en gran medida en la sangre del cordón umbilical y, en menor medida, en la placenta.
Hasta donde sabemos, estos dos casos demuestran, por primera vez, la capacidad de las vacunas ModRNA COVID-19 Pfizer y Moderna para penetrar la barrera feto-placentaria y alcanzar el entorno intrauterino.
Dos estudios anteriores en humanos realizados por el mismo grupo de investigación investigaron la presencia deModRNA Covid en la placenta, pero con diferentes metodologías y resultados(7,8). El primer estudio, utilizaron qRT-PCR y no lograron detectar ModRNA en la sangre materna, la sangre del cordón umbilical o el tejido placentario, posiblemente debido al largo intervalo entre la vacunación y el parto y al uso de un único juego de cebadores no completamente alineado con el ModRNA de Moderna(7). En su estudio posterior para mejorar la sensibilidad para la detección de ModRNA se utilizó un ensayo ISH basado en RNAscope, que tampoco detectó ModRNA. Sin embargo, la sonda utilizada se centró en el gen S del SARS-CoV-2 en lugar del ModRNA de la vacuna(8). Esto puede conducir a resultados inexactos debido a la falta de coincidencia entre la sonda(primers ) y la secuencia RNA objetivo.
En el estudio de Lin y colaboradores, adoptaron un enfoque más sensible y sólido. Usaron dos conjuntos de cebadores(primers) que cubren ~1,5 kb de la vacuna ModRNA de longitud completa para mejorar la sensibilidad de detección.
Además, utilizaron ddPCR para una cuantificación más precisa del ModRNA de la vacuna, ofreciendo precisión y sensibilidad superiores a la RT-qPCR. Por último, el ensayo ISH basado en RNAscope utilizó una sonda (primer) diseñada explícitamente para el ModRNA de la vacuna, lo que garantiza una detección más fiable.
En el informe de Lin y colaboradores, la concentración placentaria del ModRNA de la vacuna fue mayor en el paciente número 1 (que nació 2 días después de la vacunación) que en la paciente #2 (nacida 10 días después de la vacunación). Esta observación probablemente se deba a la corta vida media del ModRNA de la vacuna, que provoca una rápida degradación al día 10 postvacunación. Por el contrario, la expresión de la proteína de Espiga en la placenta del paciente #2, pero no en el paciente #1, sugiere que se requieren más de dos días después de la vacunación para que
ModRNA inyectado llegue a la placenta y produzca la proteína Espiga, que se expresa en el tejido placentario.
En particular, una cantidad significativa del ModRNA de la vacuna en la madre del paciente #1 se detectó en la sangre del cordón umbilical . Sin embargo, la integridad del ModRNA de la vacuna se redujo significativamente al 13%. Mientras que el ModRNA de la vacuna en la sangre del cordón umbilical parece fragmentado, lo que sugiere una bioactividad limitada; se requiere más investigación para determinar la cantidad mínima de ModRNA requerida para provocar una respuesta inmune en el feto.
Aunque los hallazgos de Lin y colegas son novedosos y muy preocupantes, representan solo dos casos y es necesaria su validación a través de investigaciones posteriores . Así mismo, los mecanismos específicos y los factores contribuyentes que facilitan el transporte transplacentario de ModRNA de la vacuna ameritan ser determinados. Es mandatorio más estudios sobretodo aquellos indagando si hay una repuesta inmunológica contra la proteína sintética Espiga codificada por las ModRNA vacunas en los fetos y si anticuerpos IgG anti-espiga de las madres que se sabe pueden atravesar la barrera placentaria y entrar en la circulación sanguínea y tejidos de los bebés causan daño de las células que expresen la proteína sintética Espiga codificada por la vacuna ModRNA.
REFERENCES
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- Assessment report, COVID-19 vaccine Moderna, European Medicines Agency (EMA). Procedure no. EMEA/H/C/005791/0000. Accessed September 22, 2023. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/spikevax-previously-covid-19-vaccine-moderna-epar-public-assessment-report_en.pdf
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