Criterios revisados para el diagnóstico y estadificación de la enfermedad de Alzheimer

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EL DÍA - Noticias de Bolivia para el mundo

Ronald Palacios Castrillo

La enfermedad de Alzheimer puede tratarse atacando las placas de β-amiloide y diagnosticarse in vivo mediante biomarcadores, lo que lleva a la revisión de los criterios para el diagnóstico y la estadificación de esta enfermedad.



Un grupo de trabajo convocado por la Asociación de Alzheimer publicó recientemente “Criterios revisados ​​para el diagnóstico y estadificación de la enfermedad de Alzheimer”.1.

Los miembros de este comité fueron seleccionados para proporcionar una representación equilibrada de la academia, la medicina clínica, la industria, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU. (NIA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), e incluyeron participantes de Estados Unidos y Europa.

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Los criterios revisados(1)son una actualización de los criterios anteriores publicados en 2011 y 2018(2,3). La formulación de estos criterios revisados(1) fue impulsada por dos avances importantes en este campo que ocurrieron después de la publicación del marco de investigación de 2018(3): la aprobación regulatoria de los primeros agentes terapéuticos dirigidos a la enfermedad de Alzheimer(4,5); y desarrollo de biomarcadores sanguíneos precisos de la enfermedad(6).

Los criterios revisados ​​de 2024(1) se basan en varios principios básicos. La enfermedad de Alzheimer se define como un proceso biológico que se detecta por primera vez mediante biomarcadores anormales de sus características neuropatológicas definitorias (placas de β-amiloide y ovillos neurofibrilares de tau) cuando un individuo es asintomático.

La enfermedad progresa biológicamente durante el periodo preclínico y cuando se alcanza una carga patológica suficiente aparecen síntomas que luego progresan. El curso completo de la enfermedad puede durar hasta 30 años.

Categorización de biomarcadores.

En los criterios revisados(1), los biomarcadores se clasifican en biomarcadores centrales de cambios neuropatológicos(7) (específicos de la enfermedad de Alzheimer), biomarcadores no centrales de procesos (no específicos de la enfermedad de Alzheimer pero aún importantes en la patogénesis de la enfermedad, como biomarcadores de inflamación o activación inmune y neurodegeneración) y biomarcadores de copatologías comunes distintas de la enfermedad de Alzheimer (como la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad neuronal de α-sinucleína).

Este comentario se centra en los biomarcadores principales de la enfermedad de Alzheimer que se clasifican en las siguientes categorías: biomarcadores de la vía de la proteinopatía β-amiloide (etiquetados como «A»); biomarcadores de biofluidos de tau fosforilada y secretada, que se vuelven anormales en las primeras etapas del proceso de la enfermedad (etiquetados como «T1»); y biomarcadores de patología neurofibrilar tau que se vuelven anormales más adelante en el proceso de la enfermedad (etiquetados como «T2»). Agrupamos los biomarcadores en núcleo 1 (A y T1) y núcleo 2 (T2) .

Los biomarcadores principales 1 definen la etapa inicial de la enfermedad de Alzheimer que es detectable in vivo. Un biomarcador central 1 anormal es suficiente para establecer un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer e informar la toma de decisiones clínicas . Los biomarcadores centrales 2 generalmente no se usan como pruebas independientes para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, pero cuando se combinan con el núcleo 1 pueden usarse para estadificar la gravedad de la enfermedad biológica y proporcionar información de pronóstico .

Diagnóstico

Una prueba de biomarcador central 1 anormal es diagnóstica de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente se consideran aptos para este fin: la tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide; la proporción de líquido cefalorraquídeo (LCR) de Aβ42 a Aβ40 (Aβ42/40); la proporción en LCR de tau fosforilada en treonina 181 (p-tau181) a Aβ42 (p-tau181/Aβ42); la proporción en LCR de tau total a Aβ42 (t-tau/Aβ42); y ensayos de plasma precisos (definidos a continuación).

Sin embargo, los criterios revisados ​​describen importantes advertencias en torno al diagnóstico, especialmente el uso de biomarcadores plasmáticos.

El principal de ellos es un requisito mínimo de precisión diagnóstica (90% o más) con respecto a un estándar de referencia aceptado en el contexto de uso previsto (que incluye una descripción de la población de uso previsto). Los ligandos de PET de amiloide y los ensayos de LCR enumerados han recibido la aprobación regulatoria en los EE. UU. y la UE; los primeros fueron validados frente a autopsia(8) y los segundos frente a PET de amiloide(9).

Aunque ningún ensayo en plasma ha recibido aún la aprobación regulatoria, se espera que esto cambie pronto ya que algunos ensayos en plasma (como p-tau217) han demostrado una precisión diagnóstica equivalente a los ensayos aprobados en LCR(10). Sin embargo, la precisión diagnóstica de otros ensayos de plasma no cumple con el estándar del 90%(10) y no se consideraría adecuada para el propósito del diagnóstico.

Una segunda advertencia importante se centra en el papel del médico. El diagnóstico biológico de la enfermedad de Alzheimer pretende ayudar, en lugar de suplantar, la evaluación clínica de las personas con deterioro cognitivo. Las pruebas de biomarcadores sólo deben realizarse bajo la supervisión de un médico.

Puesta en escena

Los criterios revisados(1) describen esquemas separados para estadificar la gravedad biológica de la enfermedad de Alzheimer y para estadificar la gravedad de los síntomas clínicos.

La estadificación biológica se basa en el ordenamiento de eventos de biomarcadores en la historia natural de la enfermedad a partir de investigaciones observacionales.

Se describe una escala de estadificación de cuatro puntos (A–D) que se puede lograr mediante PET con amiloide y tau, mediante biofluidos centrales 1 y PET con tau, o un enfoque de estadificación conceptual con visión de futuro basado únicamente en biofluidos(11,12). La estadificación de la gravedad de los síntomas clínicos se basa en una escala numérica de seis puntos que va desde la demencia asintomática (etapa 1) hasta la demencia grave (etapa 6). La integración de la estadificación biológica y clínica se describe utilizando un esquema de etiquetado alfanumérico (por ejemplo, etapa 1A, 4D, etc.).

Aunque las etapas clínicas generalmente empeoran con el aumento de las etapas biológicas, los criterios revisados ​​reconocen que comúnmente ocurren desajustes entre las etapas clínica y biológica.

Esto se debe a que la enfermedad de Alzheimer es sólo una de varias patologías comunes que subyacen al deterioro cognitivo y la demencia en personas mayores; los otros tres trastornos más comunes son la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad de la α-sinucleína neuronal y la encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad (LATE) de predominio límbico(13).

Es probable que las personas con una o más de estas patologías tengan un estadio clínico peor de lo esperado para su estadio biológico de la enfermedad de Alzheimer. Por el contrario, los individuos con una resiliencia o reserva cognitiva excepcionales pueden tener un estadio clínico mejor de lo esperado para su estadio biológico de la enfermedad de Alzheimer.

Uso del nombre enfermedad de Alzheimer

Se presentaron dos borradores sucesivos de estos criterios en reuniones científicas en 2023 y también se publicaron para comentarios públicos.Algunos de los comentarios o críticas ofrecidas contradicen las posiciones fundamentales del comité, por lo que a continuación describimos estas críticas y la razón subyacente a la decisión del comité de formular los criterios tal como se hicieron.

Muchos en el público y en la medicina general entienden que el término enfermedad de Alzheimer es sinónimo de demencia. Mucha gente piensa que la enfermedad de Alzheimer es un deterioro progresivo que conduce a la pérdida de independencia funcional en las personas mayores, independientemente de la etiología. Una crítica común a los criterios revisados(1) es que, para evitar confusión por parte del público, se debe utilizar el término enfermedad de Alzheimer para describir la demencia por todas las causas y se debe distinguir entre etiología (patobiología) y síntomas (el resultado de la patobiología).

La posición del comité es que esto no sólo es científicamente inexacto, sino que también es perjudicial. La etiología o etiologías subyacentes a los síntomas clínicos deben comprenderse y diagnosticarse con precisión para permitir tratamientos eficaces. Aunque la enfermedad de Alzheimer es la condición patológica más común que subyace al deterioro cognitivo progresivo en personas mayores, también son comunes patologías no relacionadas con la enfermedad de Alzheimer(13).

La asociación típica del síndrome con la enfermedad de Alzheimer (un deterioro progresivo de la memoria que progresa a otros dominios cognitivos) también puede ser causada por patologías comunes distintas de la enfermedad de Alzheimer, con mayor frecuencia en combinación.

Por ejemplo, en los primeros ensayos de inmunoterapia con β-amiloide en los que la elegibilidad se basaba en un diagnóstico clínico tradicional de la enfermedad de Alzheimer sin confirmación biológica, el 30% de los individuos tenían exploraciones PET con amiloide normales(14), lo que significa que casi un tercio de los participantes en estos ensayos no tienen la enfermedad por la que estaban siendo tratados.

La posición del comité es que la terapia dirigida a un objetivo biológico requiere la confirmación de esa biología tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Por lo tanto, la enfermedad de Alzheimer debe definirse por su biología para que se pueda lograr progreso médico; el público es capaz de captar fácilmente este concepto con el esfuerzo educativo adecuado.

Requerir síntomas para el diagnóstico.

Una segunda crítica sostiene que un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer debería requerir la presencia tanto de biomarcadores anormales como de síntomas clínicos. El argumento es que la enfermedad de Alzheimer preclínica no es un concepto válido y que los individuos asintomáticos con biomarcadores anormales deberían ser etiquetados como «en riesgo» de padecer la enfermedad.

El razonamiento es que muchos individuos asintomáticos con biomarcadores anormales (enfermedad de Alzheimer preclínica) no desarrollarán síntomas durante su vida.

El argumento continúa: etiquetar a esas personas con una enfermedad puede causar daños psicológicos, financieros o sociales sin potencial de beneficio, ya que en la actualidad los tratamientos dirigidos a enfermedades no están aprobados para la enfermedad de Alzheimer preclínica.

La comisión opina de otra manera(1). En primer lugar, las enfermedades se diagnostican de forma rutinaria en otras áreas de la medicina mientras los pacientes son asintomáticos.

Es axiomático en toda la medicina que los tratamientos son más eficaces cuando se administran lo más temprano posible en el proceso de la enfermedad(2).

Por lo tanto, el comité considera que la realización de ensayos clínicos en personas con enfermedad de Alzheimer preclínica es un enfoque con visión de futuro para identificar los medios más eficaces para retardar o prevenir la aparición de los síntomas.

En segundo lugar, si bien es cierto que muchos individuos asintóticos con biomarcadores anormales de Alzheimer no experimentarán síntomas durante su vida, esto se debe al aumento de las tasas de mortalidad por todas las causas a medida que avanza la edad, no porque la patología de la enfermedad de Alzheimer sea benigna en el período preclínico.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un período preclínico de 15 a 20 años o más, que con mayor frecuencia comienza a partir de los 60 años(1 ). Más de la mitad de las personas recién diagnosticadas a mediados de los 70 años pueden no experimentar síntomas durante su vida, pero casi la mitad sí los experimentarán.

La posición del comité es que las personas asintomáticas que puedan experimentar síntomas merecen tratamiento una vez que estén aprobados para la población preclínica.

La mortalidad por enfermedades no relacionadas no debe interpretarse en el sentido de que la enfermedad de Alzheimer en personas asintomáticas sea una afección benigna.

Las personas con síndrome de Down tienen la enfermedad de Alzheimer determinada genéticamente (trisomía 21) y el 95% de estas personas desarrollan demencia a lo largo de su vida(15), porque la edad promedio de aparición de los síntomas clínicos es alrededor de los 50 años, edad en la que las tasas de mortalidad por todas las causas son mucho más bajas que en la vejez. La esperanza de vida restante es una consideración importante en el manejo clínico, pero la mortalidad por causas no relacionadas no debe ser un criterio utilizado para definir qué es y qué no es una enfermedad(1).

En tercer lugar, los criterios revisados ​​han sido criticados por abogar por la detección de la población general con biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, lo que podría colocar a las personas asintomáticas que dan positivo en una posición de daño potencial sin beneficio. Sin embargo, los criterios son muy claros: dado que aún no se ha aprobado ningún tratamiento para personas asintomáticas, las pruebas de biomarcadores no deben realizarse en esta población fuera del contexto de estudios de investigación observacionales o terapéuticos(1). Sin embargo, esto puede cambiar en el futuro, dependiendo de los resultados de los ensayos en curso

Validación de biomarcadores plasmáticos.

Se criticó que los biomarcadores plasmáticos son demasiado nuevos para usarse clínicamente y no se han probado adecuadamente en todas las poblaciones representativas.

Si bien el comité reconoce que los biomarcadores plasmáticos son un desarrollo reciente, también describimos criterios rigurosos que los biomarcadores plasmáticos deben cumplir para ser considerados aptos para el propósito del diagnóstico(1).

El comité respalda firmemente la necesidad de realizar pruebas y evaluaciones prospectivas de biomarcadores plasmáticos en poblaciones más representativas.

Fundamentos neuropatológicos del diagnóstico mediante biomarcadores.

Algunos críticos afirman que definir la enfermedad de Alzheimer mediante un biomarcador central 1 anormal es una desviación de la definición neuropatológica aceptada que requiere la presencia tanto de placas de β-amiloide como de ovillos de tau(7).

La aprobación regulatoria de los ligandos de PET amiloides se basó en su capacidad para detectar placas neuríticas de β-amiloide de moderadas a frecuentes en la autopsia y no tanto placas como ovillos de Tau(8), mientras que la aprobación de los ensayos de LCR se basó en su capacidad para diferenciar exploraciones PET de amiloide normales de anormales(9).

Por lo tanto, el argumento de estos críticos es que definir la enfermedad de Alzheimer por la presencia de biomarcadores centrales 1 anormales no captura completamente el estándar neuropatológico que requiere ovillos de tau además de placas de β-amiloide. Sin embargo, las exploraciones PET con amiloide (y, por tanto, los sustitutos de biofluidos) no pueden detectar de forma fiable niveles leves de patología de la enfermedad de Alzheimer; puede detectar placas neuríticas de moderadas a frecuentes, pero no placas escasas(8).

Dado que casi todos (más del 90%) de los individuos con placas neuríticas de moderadas a frecuentes en la autopsia (y por lo tanto biomarcadores centrales 1 anormales) también tendrán suficiente patología de ovillos neurofibrilares para cumplir con los criterios para un diagnóstico patológico de cambio neuropatológico de enfermedad de Alzheimer de nivel intermedio a alto(7).

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer basado en biomarcadores centrales 1 anormales casi siempre será consistente con el estándar de referencia neuropatológico aceptado para la enfermedad de Alzheimer.

Futuro

Muchos en el campo de la enfermedad de Alzheimer son optimistas sobre las perspectivas de mejorar la atención de los pacientes. Los avances recientes en la capacidad de diagnosticar y tratar la enfermedad de Alzheimer presagian un círculo virtuoso en el que las mejoras en los métodos de diagnóstico permiten enfoques de tratamiento más sofisticados, que a su vez dirigen los avances en los métodos de diagnóstico.

Sin embargo, un principio inmutable es que el tratamiento eficaz siempre dependerá de la capacidad de diagnosticar y estadificar la biología que impulsa el proceso de la enfermedad.

El comité reconoce que la viabilidad de implementar criterios para el diagnóstico y la estadificación de la enfermedad de Alzheimer con base biológica en la práctica clínica varía según las regiones, incluso dentro de los países de altos ingresos. Anticipamos que la creciente disponibilidad y precisión de los biomarcadores sanguíneos harán que estos criterios se puedan implementar más ampliamente.

Referencias Bibliográficas 9