Ronald Palacios Castrillo
La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) es la enfermedad hepática más común en todo el mundo y su prevalencia está aumentando rápidamente.1. Sin embargo, los tratamientos efectivos para la MASH siguen siendo escasos.
La obesidad desempeña un papel central en la MASH. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) están surgiendo como los tratamientos contra la obesidad más prometedores(2) y podrían servir como una opción para los pacientes con MASH.
Pocos estudios han examinado la eficacia de los agonistas del receptor GLP-1 en la MASH. En un ensayo de fase 2, el tratamiento con semaglutida (un agonista del receptor GLP-1) condujo a la resolución de la esteatohepatitis en el 40 al 59% de los pacientes, pero no logró mostrar una reducción significativa de la fibrosis hepática(3).
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En pacientes con MASH, una reducción de la fibrosis es posiblemente un punto final sustituto más importante que la resolución de la esteatohepatitis. El tratamiento con semaglutida tampoco mejoró los resultados histológicos en pacientes con MASH que habían progresado a cirrosis.4.
Los efectos metabólicos de los agonistas del receptor GLP-1 pueden mejorarse combinando sus acciones con las de otras hormonas incretinas o moléculas que afectan vías alternativas pero complementarias. Recientemente,Loomba et al.(5) y Sanyal et al.(6) informan los resultados de dos ensayos de fase 2 de estos tratamientos mejorados basados en agonistas del receptor GLP-1.
La tirzepatida consiste en un agonista del receptor de GLP-1 y un agonista del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, que tienen efectos sinérgicos sobre el apetito, la ingesta de alimentos y la función metabólica(7,8).
De manera similar, la survodutida, un agonista dual del receptor de GLP-1 y del receptor de glucagón(9) proporciona beneficios al promover la oxidación de grasas y reducir la síntesis de lípidos en los hepatocitos a través de su acción directa sobre los receptores de glucagón en el hígado.10.
En el ensayo de Loomba et al., se evaluó la tirzepatida en adultos con MASH y fibrosis en estadio 2 o 3. El porcentaje de aquellos que tuvieron resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis a las 52 semanas (el punto final primario) fue del 44%, 56% y 62% con dosis semanales de 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida, respectivamente, en comparación con el 10% de los participantes que recibieron placebo.
En total, aproximadamente el 50% de los participantes en los grupos de tirzepatida tuvieron una mejoría (disminución) en la fibrosis hepática de al menos un estadio sin empeoramiento de MASH en comparación con el 30% en el grupo placebo. Los participantes que recibieron tirzepatida tuvieron una reducción media en el peso corporal de hasta el 16% (con la dosis de 15 mg).
El perfil de seguridad de la tirzepatida fue consistente con los hallazgos previos en personas con obesidad(11) y diabetes tipo 2(12 ).Los eventos adversos más comunes fueron eventos gastrointestinales, la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve o moderada.
Menos del 5% de los eventos adversos que se informaron durante el ensayo llevaron a la interrupción de tirzepatida o placebo. Casi el 87% de los participantes completaron el ensayo.
El ensayo de Sanyal et al. examinaron el uso de survodutida en adultos con MASH y fibrosis en estadio 1, 2 o 3(96). La mejoría histológica (reducción) en MASH sin empeoramiento de la fibrosis a las 48 semanas (el criterio de valoración principal) se produjo en el 47%, 62% y 43% de los participantes que recibieron dosis de 2,4 mg, 4,8 mg y 6,0 mg de survodutida una vez a la semana, respectivamente, en comparación con el 14% de los que recibieron placebo.
Se observó una mejoría (reducción) en la fibrosis de al menos un estadio sin empeoramiento de MASH en el 32% de los participantes en el grupo de survodutida 6,0 mg en comparación con el 18% de los del grupo placebo. Los participantes en los grupos de survodutida perdieron entre el 10 y el 13% de su peso corporal.
El porcentaje de participantes que interrumpieron la survodutida fue alto. Uno de cada cinco participantes que estaban recibiendo survodutida abandonó el estudio durante la fase de aumento rápido de la dosis debido a eventos adversos. Entre los participantes asignados al grupo de survodutida 6,0 mg, solo el 70 % se sometió a un aumento de la dosis hasta este umbral.
La mayoría de los eventos adversos que ocurrieron fueron eventos gastrointestinales, pero la fatiga, los aumentos en los niveles de enzimas pancreáticas y la taquicardia ocurrieron con mayor frecuencia con survodutida que con placebo.
Existe una necesidad urgente de tratamientos seguros y efectivos para MASH. Al mostrar la efectividad de los agonistas duales en pacientes con MASH, estos ensayos representan un avance sustancial. Estos, también destacan el potencial de los tratamientos farmacológicos para llevar a una mejora de al menos el 30 % en los resultados histológicos, incluida la fibrosis, datos que son alentadores tanto para los pacientes como para sus médicos.
A pesar de su importancia, ambos ensayos fueron pequeños, lo que podría explicar la falta de una respuesta clara a la dosis. Su aplicabilidad a la población más amplia también es discutible. En el ensayo de Sanyal et al., el 20% de los participantes en los grupos de tratamiento activo interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso, y aquellos que tuvieron efectos secundarios mínimos inaceptables después de recibir dosis más altas pueden representar un subgrupo de la población general.
La carga de las enfermedades crónicas se siente desproporcionadamente en las comunidades históricamente marginadas, y el hecho de que los ensayos incluyeron pocos miembros de grupos minoritarios, especialmente negros, fue desalentador. Ambos ensayos fueron de corta duración.
Los resultados de los ensayos de retirada de medicamentos contra la obesidad han demostrado consistentemente una recuperación de peso sustancial con el cese de la terapia(13). La MASH es una enfermedad crónica y probablemente requerirá un tratamiento continuo para mantener y aumentar las ganancias histológicas, aunque quedan preguntas sobre cuándo suspender los tratamientos y en quiénes deben suspenderse.
Este tratamiento a largo plazo también podría estar asociado con costos sustanciales y barreras de acceso que pueden ampliar las desigualdades en materia de salud a menos que se implementen salvaguardas. Los resultados de los dos ensayos también dejaron preguntas abiertas sobre la eficacia de los tratamientos en pacientes con cirrosis.
En general, estos datos son alentadores. Los médicos que brindan atención a pacientes con MASH probablemente tendrán un número cada vez mayor de opciones en su arsenal. Con un menú cada vez mayor de tratamientos efectivos, los daños y los efectos secundarios inaceptables serán consideraciones importantes a la hora de tomar decisiones de tratamiento.
REFERENCIAS:
1. Riazi K, Azhari H, Charette JH, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7:851-861.
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2. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:653-662.
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3. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2021;384:1113-1124.
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4. Loomba R, Abdelmalek MF, Armstrong MJ, et al. Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023;8:511-522.
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5. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction–associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med 2024;391:299-310.
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6. Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. A phase 2 randomized trial of survodutide in MASH and fibrosis. N Engl J Med2024;391:311-319.
7. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab 2018;18:3-14.
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8. Heise T, DeVries JH, Urva S, et al. Tirzepatide reduces appetite, energy intake, and fat mass in people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2023;46:998-1004.
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9. Zimmermann T, Thomas L, Baader-Pagler T, et al. BI 456906: discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Mol Metab 2022;66:101633-101633.
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10. Valdecantos MP, Pardo V, Ruiz L, et al. A novel glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonist improves steatohepatitis and liver regeneration in mice. Hepatology 2017;65:950-968.
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11. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;387:205-216.
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12. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021;398:143-155.
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13. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 2024;331:38-48.