Ronald Palacios Castrillo
La introducción de la clorpromazina a mediados de la década de 1950, que representó una nueva clase de fármacos antipsicóticos, marcó un avance importante en la atención psiquiátrica.
Estos compuestos, denominados “neurolépticos” (del griego neuron (nervio) y lepsis (convulsionar), se descubrieron de manera incidental como parte de una búsqueda de complementos para los anestésicos y analgésicos generales.
Los fármacos neurolépticos bloquean o alteran la dopamina del sistema nervioso central y se han convertido en una forma principal de tratamiento para la psicosis y, en particular, para la esquizofrenia. Los fármacos con propiedades bloqueadoras de la dopamina también se utilizan para trastornos asociados con el delirio y para el trastorno de ansiedad, el síndrome de Tourette y la disfunción neurogastrointestinal.
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En las primeras etapas del desarrollo de estos agentes, se descubrió que el haloperidol causaba no solo trastornos motores hipocinéticos e hipercinéticos, sino también un síndrome potencialmente fatal de rigidez muscular e hipertermia, que se conoció como síndrome neuroléptico maligno. El psiquiatra Jean Delay, que estudiaba el haloperidol para Janssen Pharmaceuticals, informó que el fármaco se asociaba con un riesgo de trastornos vegetativos (trastornos o disfunción del sistema nervioso autónomo).
Los agentes antipsicóticos de primera generación (típicos) de alta potencia, como el haloperidol, la flufenazina y la pimozida, se han implicado con mayor frecuencia en casos de síndrome neuroléptico maligno, pero estos agentes todavía se utilizan, en parte porque son eficaces y son menos costosos que los fármacos antipsicóticos más nuevos.
En un informe basado en una base de datos australiana de reacciones adversas a fármacos, el síndrome se produjo tanto con fármacos de primera como de segunda generación (atípicos), y los fármacos de segunda generación se asociaron con una baja incidencia del trastorno.
Además, los pacientes presentaron menos rigidez cuando el síndrome se asoció con clozapina que cuando se asoció con otros agentes. Ha habido una sensación clínica de que el síndrome ha sido menos común y menos grave con agentes de segunda generación que con agentes de primera generación.
También se ha implicado a otros fármacos que bloquean la dopamina, como la metoclopramida, el droperidol, la proclorperazina y los agentes que reducen la dopamina, como la tetrabenazina, pero aparentemente es menos probable que causen el síndrome neuroléptico maligno.
Se ha informado que el síndrome parkinsonismo-hiperpirexia, un trastorno poco común parecido al síndrome neuroléptico maligno, se desarrolla después de la retirada rápida de los agentes dopaminérgicos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, y la estimulación del núcleo subtalámico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson después de la retirada de la levodopa se ha asociado raramente con el síndrome neuroléptico maligno. Además, la estimulación cerebral profunda puede enmascarar la rigidez muscular en estas circunstancias, ocultando el síndrome.
Debido a que los fármacos antipsicóticos se utilizan ampliamente como parte de las prácticas de atención hospitalaria y ambulatoria, los médicos de muchas especialidades distintas de la psiquiatría, incluidos los médicos de familia, los médicos de los servicios de urgencias, los anestesiólogos, los intensivistas, los técnicos de urgencias médicas y el personal de los asilos de ancianos, pueden encontrarse con el síndrome neuroléptico maligno.
Este trastorno fue revisado en la Revista NEJM en 1985. La presente revisión aborda el tratamiento contemporáneo, con énfasis en el tratamiento en entornos de cuidados críticos.
Epidemiología
En varios informes, el síndrome neuroléptico maligno se desarrolla en un estimado de 0,02 a 3% de los pacientes expuestos a un fármaco implicado, dependiendo de la población estudiada, el agente, la duración del uso y la manera de obtener y clasificar los eventos adversos.
La mortalidad por síndrome neuroléptico maligno fue menor con agentes antipsicóticos atípicos que con agentes más antiguos tanto en un estudio japonés como en el estudio australiano antes mencionado, pero esta diferencia puede haberse debido a mejoras en la atención entre la época del tratamiento con fármacos típicos y la del tratamiento con fármacos atípicos.
Los factores de riesgo del síndrome neuroléptico maligno, que se han descrito en estudios en los que participaron unos pocos pacientes cada uno, incluyen la deshidratación, el uso de múltiples agentes antipsicóticos, dosis altas y crecientes del fármaco, un episodio previo del síndrome y una vía de inyección intramuscular, pero la infrecuencia del trastorno impide asociaciones definitivas.
No obstante, el uso de un solo fármaco oral en una dosis estándar ha estado implicado en muchos casos de síndrome neuroléptico maligno. Puede haber una propensión a que aparezcan signos del síndrome en pacientes con encefalitis anti-receptor de N-metil-D-aspartato que reciben tratamiento con un fármaco bloqueador de la dopamina; dicha “intolerancia a los neurolépticos” (y varios casos probables de síndrome neuroléptico maligno manifiesto) se notificó en el 47% de los pacientes en un estudio.
Sin embargo, sigue siendo un desafío para los médicos diferenciar los efectos secundarios de los neurolépticos de algunas de las manifestaciones de esta encefalitis autoinmune.
Puntos clave
Síndrome neuroléptico maligno
- El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por fiebre, rigidez muscular y disautonomía después de la exposición a agentes bloqueadores de la dopamina, especialmente fármacos antipsicóticos.
- Los criterios clínicos para el diagnóstico varían y pueden incluir un nivel alterado de conciencia, pero el síndrome es una complicación rara e impredecible de los fármacos antipsicóticos.
- El síndrome neuroléptico maligno puede provocar complicaciones médicas importantes, que los médicos pueden anticipar.
- El tratamiento, que es empírico, incluye relajantes musculares y monitoreo cercano, generalmente en una unidad de cuidados intensivos.
- Existe un bajo riesgo de recurrencia después de la reexposición, pero persiste cierto riesgo.
Los polimorfismos genéticos de las enzimas que metabolizan los fármacos, de los transportadores de fármacos y de las moléculas que actúan sobre ellos pueden afectar a las respuestas a los fármacos y aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno, pero estos hallazgos genéticos se han estudiado sólo en poblaciones pequeñas y predominantemente japonesas.
Las variantes del gen que codifica el citocromo P-450 2D6 (CYP2D6) que provocan un metabolismo hepático más lento de estos fármacos, por ejemplo, aparentemente no confieren un mayor riesgo de síndrome neuroléptico maligno.
Un estudio mostró una sobrerrepresentación del alelo A1 del gen que codifica el receptor de dopamina D2 (DRD2) en pacientes con síndrome neuroléptico maligno. Sin embargo, los estudios de DRD2, los genes del receptor de serotonina HTR1A y HTR2A (que codifican los receptores de hidroxitriptamina 1A y 2A) y el gen que codifica el receptor de rianodina 1 (RYR1, implicado en la susceptibilidad a la hipertermia maligna, como se analiza más adelante) no mostraron diferencias en la incidencia del síndrome neuroléptico maligno entre pacientes con estas características genéticas y controles.
Se han descrito varios polimorfismos en CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1 (que codifica el miembro 1 de la subfamilia B del casete de unión a ATP) y su influencia en la farmacocinética y los niveles plasmáticos de olanzapina, clozapina, aripiprazol, risperidona y quetiapina, pero ninguno de estos polimorfismos ha sido claramente asociado con el síndrome neuroléptico maligno.
Un informe de caso describió a un paciente con esquizofrenia tratado con risperidona que tenía una forma “atípica” de síndrome neuroléptico maligno, sin rigidez. El paciente tenía variantes de ambos alelos de CYP2D6. El tratamiento posterior con olanzapina, que no se metaboliza principalmente por CYP2D6, no tuvo efectos adversos.
Síndrome clínico
El Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición, los criterios para el diagnóstico del síndrome neuroléptico maligno incluyen exposición a un fármaco bloqueador de la dopamina, rigidez muscular grave, fiebre y al menos dos de las siguientes características: diaforesis, disfagia, temblor, incontinencia, un nivel alterado de conciencia, mutismo, taquicardia, presión arterial elevada o lábil, leucocitosis o un nivel elevado de creatina quinasa sérica.
En la práctica, el síndrome es más fácil de identificar de lo que sugiere esta lista de elementos. La historia, la lista de medicamentos y el contexto suelen hacer evidente que el paciente ha estado expuesto a un fármaco implicado en el síndrome neuroléptico maligno, pero esto no siempre es evidente, en particular con medicamentos que no se utilizan principalmente para el tratamiento de la psicosis o el delirio.
La presentación típica del síndrome neuroléptico maligno es disautonomía, en particular taquicardia y presión arterial hipertensiva o hipotensiva que fluctúa rápidamente; elevación de la temperatura a 40 °C o más; delirio que en la forma grave es catatonia; y aumento del tono muscular.
Las alteraciones de la presión arterial y la hipertonía muscular suelen ser los primeros signos del trastorno, aunque algunos informes han hecho hincapié en las características conductuales tempranas. La rigidez muscular se ha descrito de diversas formas, pero es esencialmente un signo de «tubo de plomo» extrapiramidal que el examinador percibe como una resistencia uniforme al movimiento a través de un rango de movimiento pasivo de una extremidad y que se puede diferenciar hápticamente de la espasticidad, la distonía y el espasmo.
Un fenómeno de rueda dentada puede interrumpir la rigidez, como ocurre en la enfermedad de Parkinson, pero no está claro si se trata de un efecto parkinsoniano del fármaco causante o de una característica esencial de la rigidez que caracteriza al síndrome neuroléptico maligno.
Como se mencionó, en la revisión australiana y en otras series, la rigidez fue menos prominente con los fármacos de segunda generación que con los de primera generación. La rigidez intensa puede provocar rabdomiólisis, niveles séricos de creatina quinasa muy elevados e insuficiencia renal.
La leucocitosis es común. La rigidez grave en trastornos extrapiramidales como la enfermedad de Parkinson rara vez causa este grado de daño muscular, presumiblemente porque la rigidez en estos trastornos es más leve que la rigidez en el síndrome neuroléptico maligno y posiblemente porque no está asociada con hipertermia.
El intervalo medio entre la exposición al fármaco y la aparición de los síntomas en una serie de casos publicados fue de 4 días, y la duración media de la enfermedad fue de 9 días, pero algunos casos se produjeron en el plazo de un día tras la exposición al fármaco, y otros se produjeron más de 30 días después. La mayoría de los pacientes de esa serie de casos habían estado expuestos a un único fármaco.
El síndrome completo, o cualquiera de sus componentes, persiste durante varios días o más y normalmente alcanza su máxima intensidad el segundo o tercer día tras el inicio.
Los médicos se encuentran con el síndrome maligno por neurolépticos con mucha menos frecuencia que con el parkinsonismo inducido por neurolépticos. Se ha estimado que las características parkinsonianas con rigidez o distonía se desarrollan en el 30% de los pacientes expuestos a agentes antipsicóticos, y estos hallazgos pueden confundirse con un síndrome maligno por neurolépticos incipiente.
Patogenia
No se conoce la base biológica del síndrome neuroléptico maligno, pero los antipsicóticos neurolépticos bloquean los receptores D2 de dopamina, una familia de receptores acoplados a la proteína G que se unen a la dopamina extracelular, y este bloqueo está implicado de manera inferencial en el trastorno.
Estos receptores son inhibidores y se presume que son los principales objetivos terapéuticos de los fármacos neurolépticos utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos.
El receptor de dopamina D4 también se ha asociado con los efectos de esta clase de fármacos, pero no se sabe con certeza si otros agentes neurolépticos además de los antipsicóticos atípicos se dirigen a este receptor en gran medida.
Los registros de neuronas dopaminérgicas en los cerebros de ratas mostraron que varias semanas de tratamiento con haloperidol llevaron a la inactivación de la activación neuronal, un efecto conocido como bloqueo de la despolarización.
El bloqueo de la despolarización inducido repetidamente por fármacos antipsicóticos de las vías de la dopamina se ha asociado con un aumento en la eficacia clínica del fármaco, y el bloqueo de la despolarización del sistema nigroestriatal se ha asociado con efectos secundarios extrapiramidales.
Estos hallazgos parecerían tener alguna relación con el síndrome maligno neuroléptico, pero no se han explorado ampliamente.
Otra hipótesis, basada en estudios de principios de los años 1990, supone que los síntomas autónomos en el síndrome neuroléptico maligno se deben a la hiperactividad del sistema simpático adrenérgico, que conduce a mayores concentraciones de iones de calcio intracelular en los músculos y contribuye a aumentar el tono muscular.
Según esta hipótesis, el bloqueo de los receptores de dopamina en el hipotálamo causa una disipación de calor deficiente, y el bloqueo de los receptores de dopamina en el núcleo caudado, el putamen y el estriado ventral causa rigidez muscular.
El exceso de producción de calor en asociación con la disminución de la disipación de calor da como resultado hipertermia, un signo principal del síndrome. En este modelo, los cambios en el estado mental supuestamente son resultado del agotamiento de dopamina en las vías del sistema límbico-corteza-mesencéfalo.
No hay evidencia de un defecto primario del músculo esquelético o un efecto tóxico directo de los fármacos bloqueadores de la dopamina sobre el músculo esquelético.
Sin embargo, un modelo animal demostró que el aumento de la temperatura ambiente después de la administración intramuscular de haloperidol aumentó la actividad electromiográfica (interpretada como rigidez) y elevó los niveles de creatina quinasa sérica, que podrían mitigarse con dantroleno.
Otros síndromes de hipertermia aguda y rigidez
Distinguir el síndrome neuroléptico maligno de otros estados de rigidez e hipertermia puede ser difícil, pero el contexto en el que se produce cada trastorno suele dirigir la atención al diagnóstico apropiado.
La hipertermia maligna causada por agentes anestésicos comparte características del síndrome neuroléptico maligno (temperatura elevada y rigidez muscular), pero los contextos de los dos trastornos y el momento en relación con la exposición al fármaco difieren.
Sin embargo, si los agentes neurolépticos se han utilizado para la inducción de la anestesia o se introdujeron recientemente como tratamiento para un trastorno psiquiátrico o de otro tipo, la distinción puede ser un desafío.
El golpe de calor, los síndromes de abstinencia y la intoxicación aguda con drogas recreativas de abuso, como las anfetaminas, la cocaína, el MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina) y la fenciclidina, imitan superficialmente el síndrome neuroléptico maligno.
La interrupción abrupta de relajantes musculares como el baclofeno puede causar rigidez muscular y cambios mentales que simulan características del síndrome neuroléptico maligno.
Con respecto al diagnóstico diferencial del síndrome neuroléptico maligno, los ejercicios pedagógicos enfatizan la consideración del síndrome serotoninérgico agudo, ya que puede causar disautonomía aguda, pero la hiperreflexia, el clonus, el mioclono y el temblor, que caracterizan al síndrome serotoninérgico, no son componentes del síndrome neuroléptico maligno.
La prominencia muscular en el síndrome serotoninérgico está más cerca de la espasticidad que de la rigidez en tubo de plomo del síndrome neuroléptico maligno, y la hiperreflexia es característica del síndrome serotoninérgico, en contraste con los reflejos tendinosos disminuidos o normales en el síndrome neuroléptico maligno.
Otra característica distintiva del síndrome neuroléptico tóxico es el mioclono en las piernas, que puede extenderse al pecho, abdomen y brazos e incluso afectar la motilidad ocular. La sialorrea se presenta en ambos síndromes. Curiosamente, la metoclopramida, que puede causar síndrome neuroléptico maligno, también puede exacerbar el síndrome serotoninérgico.
La presencia simultánea de los dos síndromes se ha descrito en informes de casos, con el fármaco implicado (p. ej., tefludazina) que tiene actividad antidopaminérgica y serotoninérgica.
La catatonia extrema, llamada catatonia letal, puede imitar el síndrome neuroléptico maligno, en particular cuando se encuentra en el departamento de emergencias en ausencia de la historia clínica reciente, y puede causar confusión diagnóstica porque está asociada con un nivel elevado de creatina quinasa sérica.
La distinción entre estos trastornos se nubla cuando el síndrome neuroléptico maligno causa un estado similar a la catatonia. Características como la estereotipia, la cataplejía y los manerismos ayudan a diferenciar la catatonia del síndrome neuroléptico maligno.
Finalmente, el síndrome neuroléptico maligno se ha invocado como causa de fiebre de origen desconocido, dado que la leucocitosis es una característica de ambos.
Por lo tanto, el síndrome neuroléptico maligno puede confundirse con una infección, pero la distinción debería ser sencilla porque la fiebre y la infección, por separado, no son similares al síndrome neuroléptico maligno.
Tratamiento
El manejo del síndrome neuroléptico maligno, como el manejo de cualquier otra enfermedad crítica, requiere una atención clínica minuciosa y un enfoque en los factores de riesgo de complicaciones y muerte.
Además de la retirada del agente agresor cuando sea posible, el tratamiento implica un enfoque escalonado de las principales características del síndrome: inestabilidad de la presión arterial, hipertermia y rabdomiólisis por rigidez grave y el potencial de compromiso respiratorio.
Faltan datos de ensayos prospectivos de las intervenciones utilizadas actualmente, y puede haber varios enfoques efectivos. En la Figura 1 se muestra un enfoque sugerido para el manejo de cuidados críticos. Los pacientes pueden presentar dificultad respiratoria aguda debido a la rigidez de los músculos de las vías respiratorias superiores, la musculatura respiratoria y el diafragma.
Además, los pacientes pueden aspirar secreciones o contenido gástrico debido a una tos ineficaz. En ese caso, se justifica la intubación y la ventilación mecánica.
Puede haber sialorrea marcada, que se puede tratar con agentes mucolíticos o un agente anticolinérgico como el glicopirrolato.
La mayoría de los pacientes tienen taquicardia con presión arterial fluctuante, que puede ser un evento adverso aceptable en personas más jóvenes, pero puede inducir isquemia por demanda (infarto de miocardio tipo 2) y niveles elevados de troponina sérica en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria.
No se sabe con certeza si los agentes neurolépticos pueden dañar directamente el músculo cardíaco. Los pacientes pueden estar estuporosos y mudos o agitados y delirantes, características clínicas que se pueden controlar con dexmedetomidina, un agonista α2-adrenérgico selectivo de acción corta con efectos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos, para evitar la reintroducción de un agente antipsicótico.
Los casos graves de síndrome neuroléptico maligno causan hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia e hipernatremia, hipercalemia y acidosis metabólica, todas las cuales requieren corrección.
Los niveles anormales de lactato deshidrogenasa sérica, fosfatasa alcalina y aminotransferasa hepática son comunes pero transitorios. La mayoría de los pacientes con fiebre se deshidratan y la rigidez desgasta los músculos, lo que permite que los niveles de creatina quinasa sérica aumenten a 10.000 U por litro o más, a menudo días después de la enfermedad. Por el contrario, los valores normales pueden estar presentes al principio y dar una falsa seguridad de que la afección no es grave.
Pueden necesitarse cantidades importantes de líquidos intravenosos para mantener la euvolemia y controlar la rabdomiólisis, con un objetivo de diuresis de aproximadamente 200 a 300 ml por hora. Se puede considerar la diálisis para pacientes con hipercalemia grave, hipocalcemia, azotemia o sobrecarga de volumen por el tratamiento.
La hipocalcemia, una complicación frecuente de la rabdomiólisis, es consecuencia de la entrada de calcio en las células musculares dañadas y de la precipitación de fosfato de calcio en el músculo necrótico. En casos excepcionales, la rabdomiólisis local grave causa síndrome compartimental, que se trata con fasciotomía.
La hipertermia se trata con un agente antipirético como paracetamol oral, a una dosis sugerida de 1000 mg cada 6 horas, y enfriamiento por evaporación con vapores y ventiladores o, de manera más eficiente, con termorregulación de superficie.
En casos graves, la temperatura alta, la taquicardia y la inestabilidad grave de la presión arterial se han tratado con clonidina, un agonista de los adrenoceptores α1, o bloqueadores de los canales de calcio como clevidipina o nicardipina.
La rigidez se controla mediante examen clínico. El lorazepam causa relajación muscular en casos leves. Sin embargo, si los signos musculares del síndrome neuroléptico maligno persisten o empeoran, se puede administrar dantroleno, un relajante muscular esquelético de acción directa que inhibe la liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico.
Al reducir la rigidez y a través de efectos ostensibles en las áreas termorreguladoras centrales, el dantroleno mitiga la hipertermia y reduce los niveles elevados de creatina quinasa sérica. Existe un riesgo de efectos hepatotóxicos con dosis altas del fármaco, y la función hepática generalmente se controla.
Se ha sugerido la bromocriptina o la amantadina como un agente alternativo; ambos son agonistas de la dopamina que desplazan a los antagonistas de la dopamina antipsicóticos y se asocian con pocos efectos secundarios a corto plazo.
Estas intervenciones dopaminérgicas específicas suelen estar justificadas cuando la temperatura central alcanza los 38 a 40 °C y la rigidez es moderada o grave, marcada por una transición de rigidez leve palpable con movimiento de rueda dentada a rigidez sostenida. Se ha informado que en casos potencialmente mortales, la terapia electroconvulsiva (TEC) es rápidamente efectiva, pero se ha reservado para pacientes que no responden a otros tratamientos. No se conoce el mecanismo subyacente al efecto de la TEC sobre el síndrome neuroléptico maligno, lo que también es cierto en lo que respecta al efecto de la TEC sobre la depresión y la catatonia.
No se ha establecido la duración adecuada de cada una de estas intervenciones ni cómo calibrarlas o suspenderlas, y las prácticas varían entre las unidades de cuidados intensivos; la intervención farmacéutica se ha continuado durante días en algunas unidades y durante semanas en otras, en particular si el fármaco causante tiene una larga duración de acción.
Se siguen los principios generales de los cuidados críticos, incluida la profilaxis de las úlceras por estrés en pacientes sometidos a ventilación mecánica y la profilaxis de la trombosis venosa profunda con heparina o enoxaparina subcutánea.
Una vez que se suspende el agente (o los agentes) causante (s), normalmente no se lo reintroduce. Esto puede dificultar el control del trastorno subyacente para el que se utilizó el agente.
Otros agentes psicotrópicos, como el litio, la terapia anticolinérgica y los agentes serotoninérgicos, también suelen suspenderse, si es posible, para evitar la aparición de signos que confundan la evaluación de los signos del síndrome neuroléptico maligno.
La eliminación inmediata de los efectos del fármaco antipsicótico no es posible en el caso de los agentes inyectables de acción prolongada debido a su liberación prolongada. En el caso de algunos antipsicóticos, se requiere un intervalo de hasta 60 días para que los niveles sanguíneos del fármaco se vuelvan indetectables. En el caso de los antipsicóticos orales de acción más corta, la reducción espontánea a niveles séricos bajos ocurre generalmente en un plazo de 3 a 5 días.
Woodbury y Woodbury idearon un sistema de tres etapas para clasificar la gravedad del síndrome neuroléptico maligno, con un enfoque en la catatonia en adolescentes. Este sistema de clasificación se menciona a menudo en la literatura y se aplica a pacientes adultos. La etapa grave incluye rigidez marcada, catatonia o confusión, una temperatura de 40 °C o más y una frecuencia cardíaca de 120 latidos por minuto o más. Faltan pautas de tratamiento uniformemente aceptadas por las sociedades académicas, pero la Asociación de Hipertermia Maligna de los Estados Unidos ofrece ayuda con preguntas relacionadas con el tratamiento (https://my.mhaus.org/page/contactmhaus).
Resultado
Los tiempos de recuperación varían, pero generalmente oscilan entre 7 y 11 días y pueden predecirse aproximadamente a partir de la vida media del fármaco neuroléptico implicado. Los efectos relativos de los diferentes tratamientos sobre el resultado se han estimado comparando la cantidad de tiempo necesario para una recuperación completa; por ejemplo, una media de 15 días con cuidados paliativos en comparación con 9 días con dantroleno y 10 días con bromocriptina.
En un análisis de casos y controles basado en informes publicados, la mortalidad pareció ser menor entre los pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos que entre los que no fueron tratados con estos agentes.
Se han notificado casos raros en los que el síndrome persiste durante meses, con catatonia residual y signos motores.
La mortalidad, que en el pasado oscilaba entre el 20 y el 30%, ha oscilado entre el 4,7% a los 30 días y el 9,9% a los 90 días y hasta el 15,1% al año en estudios más recientes, lo que sugiere que existen complicaciones tardías que pueden ser fatales, como neumonía por aspiración o insuficiencia renal.
Un período prolongado de recuperación aumenta el riesgo de neumonía asociada al respirador y sepsis. Sin embargo, el paciente puede ser destetado del respirador si la mecánica pulmonar ha regresado a niveles seguros, la carga de secreciones se ha reducido y la rigidez axial que impide la respiración ha disminuido.
La rabdomiólisis y la lesión renal aguda ocurrieron en hasta el 30% de los casos en una muestra nacional de pacientes hospitalizados con un diagnóstico no comprobado de síndrome neuroléptico maligno.
La insuficiencia respiratoria aguda, la sepsis y la insuficiencia cardíaca congestiva coexistente no se encontraron (sorprendentemente) como predictores independientes de muerte, pero son, sin embargo, factores de riesgo potencialmente modificables para un mal pronóstico.
La reanudación del tratamiento con fármacos antipsicóticos puede hipotéticamente resultar en una recurrencia del síndrome neuroléptico maligno, según se informa incluso hasta 2 años después de la primera exposición. Sin embargo, una condición psiquiátrica subyacente puede requerir tratamiento, y algunos grupos de expertos han sugerido esperar aproximadamente 2 semanas o más antes de reanudar la terapia si persisten algunas características del síndrome neuroléptico maligno, y luego instituir el tratamiento con agentes de baja potencia.
Otra sugerencia para prevenir una recurrencia es administrar dosis iniciales bajas de fármacos antipsicóticos, con un ajuste lento hacia arriba. Cambiar a agentes neurolépticos atípicos, incluida la clozapina, puede no necesariamente prevenir una recurrencia del síndrome neuroléptico maligno, pero puede estar asociado con un bajo riesgo de una recurrencia grave o fatal.
A pesar del riesgo aparente de reintroducir agentes antipsicóticos, en un estudio nacional, solo 5 de 119 pacientes con esquizofrenia que se sometieron a una nueva exposición a estos medicamentos tuvieron una recurrencia;
Sin embargo, sigue habiendo un bajo nivel de riesgo. En una revisión sistemática que abordó los riesgos del tratamiento con clozapina para diversos trastornos, una nueva administración tuvo éxito en los 7 pacientes con síndrome neuroléptico maligno asociado a clozapina, pero no previno la recurrencia de agranulocitosis o miocarditis atribuidas al fármaco.
Es recomendable incluir el síndrome neuroléptico maligno como una reacción adversa grave al fármaco en el historial médico del paciente.
Conclusiones
El síndrome neuroléptico maligno es un síndrome característico y alarmante que se presenta en algunas personas que han estado expuestas a agentes bloqueadores de la dopamina, en particular (pero no exclusivamente) a fármacos antipsicóticos.
No está claro qué características clínicas tienen mayor peso para el diagnóstico del síndrome y si la entidad está infradiagnosticada o sobrediagnosticada. No se comprenden las causas de la mayoría de las características del síndrome, y la probabilidad aparentemente baja de recaída con la reexposición contradice una explicación simple.
Los cuidados intensivos se dirigen a las características cardinales de fiebre, disautonomía y rigidez muscular y se complementan con fármacos que mejoran la actividad de la dopamina o con TEC. Los tratamientos han sido de apoyo y empíricos.
La prevalencia de variantes genómicas, el riesgo de aparición y recurrencia del trastorno y el manejo de los cuidados intensivos requieren más estudios en diversas poblaciones de pacientes con síndrome neuroléptico maligno.