Desde el inicio de la pandemia de COVID-19 en diciembre de 2019, más de 200 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-2, lo que ha provocado cerca de 7 a 9 millones de muertes en todo el mundo. La variabilidad clínica interindividual en el curso de la infección aguda es enorme, y se extiende desde una infección silenciosa o leve en aproximadamente el 85 % de los sujetos hasta la neumonía y la insuficiencia respiratoria, que requieren hospitalización y fallecen, en menos del 10% y el 2-4 % de los casos, respectivamente.
La edad es el principal factor de riesgo epidemiológico de hospitalización o muerte por neumonía, y el riesgo se duplica cada cinco años. Las frecuencias de enfermedad crítica y muerte por COVID-19 son más altas en hombres que en mujeres.
En la respuesta inmune a los virus, la fase inicial, llamada respuesta inmune innata, tienen un papel crítico y predominante la detección Edel virus y la producción de Interferon tipo I (IFN I) por varias células. Entre las principales las células dendríticas plasmacitoides (pDC) que son los mayores productores de INF I en respuesta a una infección viral.
Las células pDC y otras células mieloides tienen en su citoplasma proteínas que son sensores para la presencia de partículas virales, por ejemplo, TR3 y TR7 son sensores de RNA-virus mientras que TR9 es sensor para DNA-virus. Una vez detectada por TR3 y TR7 la presencia de RNA-virus ( como los coronavirus), se inicia la producción de IFN I y otras citoquinas . IFN I induce a su vez la producción de otras proteínas dentro de la célula que eficientemente impiden la replicación y ensamblaje de nuevos virus, limitando por lo tanto, la diseminación e infección de otras células por el virus.
Recientemente, Asano y colaboradores (Science Immunology 6:issue 62, august 2021) han encontrado la deficiencia de TLR7 recesiva ligada al cromosoma X en ~ 1% de los hombres menores de 60 años con COVID-19 mortal. La frecuencia de alelos acumulada para las variantes deletéreas de TLR7 en la población general masculina es <6,5×10−4. Asano y colaboradores también determinaron que los linfocitos B sanguíneos y las células mieloides de los pacientes NO responden a la estimulación de TLR7.
Las células dendríticas plasmocitoides sanguíneas (pDC) de estos pacientes producen niveles muy bajos o nada de IFN de tipo I en respuesta al SARS-CoV-2. En general, la deficiencia de TLR7 recesiva ligada al cromosoma X es una causa genética altamente penetrante de la neumonía COVID-19 crítica, en pacientes varones menores de 60 años.
Por otro lado y gracias a los esfuerzos del consorcio global genético humano de COVID ( J. L. Casanova, H. C. Su; COVID Human Genetic Effort, A Global Effort to Define the Human Genetics of Protective Immunity to SARS-CoV-2 Infection. Cell 181, 1194–1199 (2020)), los investigadores participantes demostraron que los errores innatos de la inducción y amplificación de IFN de tipo I dependiente de TLR3 e IRF7 pueden ser la base de la neumonía por COVID-19 potencialmente mortal. Encontraron en la cohorte también adultos no emparentados previamente sanos de entre 25 y 50 años con deficiencia autosómica recesiva completa de IRF7 o IFNAR1 ( proteínas intracelulares que ejecutan las acciones del IFN I ).
Tomados en su conjunto, los datos indican que los genes TLR 3 , TLR7, IRF7, IFNAR1 y las células pDC son esenciales para la inmunidad protectora del IFN de tipo I a la infección respiratoria con SARS-CoV-2. Así pues, una fenocopia de errores innatos de inmunidad dependiente de IFN tipo I puede determinar el desarrollo de la neumonía COVID-19 crítica.
Sumamente importante, en una serie de estudios recientes del consorcio global, encontraron que al menos el 20% de los pacientes mayores de 80 años con neumonía COVID-19 mortal portan auto-anticuerpos ( auto-Abs) circulantes neutralizando 100 pg / mL de IFN-α2 y / o IFN-ω, y que dichos anticuerpos están presentes en más del 13,6% de los pacientes de todas las edades con esta afección. Algunos de estos auto-Abs no se identifican mediante inmunoensayos y solo son detectables mediante un ensayo de neutralización. Además, se encontró que al menos el 18% de las personas que fallecieron por COVID-19, en la mayoría de los grupos de edad, tenían tales auto-Abs. Los investigadores determinaron que los auto-Abs contra IFN-β se encuentran en aproximadamente el 1.3% y el 0.9% de los pacientes críticos y fallecidos, la mayoría de los cuales no tenían auto-Abs contra IFN-α2 y / o IFN- ω. Del mismo modo, han hallado auto-Abs que neutralizan 10 ng / ml de IFN-α2 y / o -ω en la sangre de al menos el 10% de una cohorte internacional de pacientes con neumonía COVID-19 mortal, pero en ninguno de los individuos evaluados con infección COVID-19 asintomática o levemente sintomática. Los auto-Abs contra IFN I se detectaron en suero o plasma diluidos 1/10. Por lo tanto, los auto-Abs en la sangre sin diluir de los pacientes probablemente pueden neutralizar hasta 100 ng / ml de IFN-α2 y / o -ω.
Los 17 subtipos de IFN de tipo I, incluidos 13 subtipos de IFN-α, IFN-ω, IFN-β, IFN-ε e IFN-κ, se unen al mismo receptor heterodimérico en las células (IFNAR1 e IFNAR2). Los 13 subtipos de IFN-α e IFN-ω están estrechamente relacionados filogenéticamente, mientras que IFN-β, IFN-ε e IFN-κ están más distantes . Los auto-Abs para IFN-α2 y / o -ω se encontraron más frecuentemente en hombres y en ancianos ( la mitad de los pacientes con anticuerpos tenían más de 65 años ) . Estos hallazgos se replicaron posteriormente en cohortes independientes de Ámsterdam, Lyon, Madrid, New Haven y San Francisco .
Los auto-Abs contra IFN tipo I se detectaron en aproximadamente el 0.3% de una muestra de población general de 1.227 sujetos recolectados antes de la pandemia y de entre 20 y 69 años, lo que indica que fueron anteriores a la infección por SARS-CoV-2 y descarta que los auto-Abs contra IFN I sean inducidos por la infección por SARSCoV2. Además, la producción de estos anticuerpos puede ser genéticamente impulsada y puede comenzar durante la primera infancia, como lo demuestra su presencia en casi todos los pacientes con síndrome poliendócrino autoinmune tipo 1 (APS-1) debido a mutaciones de la línea germinal del gene AIRE . Los pacientes con APS-1 tienen, de hecho, un riesgo muy alto de desarrollar neumonía grave o crítica por COVID-19 . Los auto-Abs anti-IFN I también se observan en pacientes tratados con IFN-α o IFN-β , en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico , o con Miastenia Grave . Finalmente, los auto-Abs contra IFN I se detectaron en un tercio de las reacciones adversas a la vacuna viva atenuada 17D contra el virus de la fiebre amarilla (YFV-17D), lo que sugiere además que estaban presentes en estos pacientes, como en los pacientes con COVID-19 crítico, antes de la infección viral . Sorprendentemente, en todos los pacientes analizados, los auto-Abs neutralizaron el efecto protector de ~ 400 pg / ml de IFN-α2 contra el SARS-CoV-2 o YFV-17D in vitro, incluso cuando el plasma se diluyó en> 1 / 1.000.
Los resultados de los investigadores del consorcio global también muestran que la neutralización de un solo su subtipo de IFN I (IFN-α2, IFN-ω o IFN-β) puede ser la causa del desarrollo de COVID-19 potencialmente mortal . Los Auto-Abs que neutralizan 10 ng / mL de IFN-β tienen una frecuencia de sólo una décima parte de la de los auto-Abs que neutralizan las mismas concentraciones de IFN-α2 y / o IFN-ω . Se ha demostrado que los auto-Abs que neutralizan 100 pg / mL de IFN tipo I en plasma diluido 1/10, corresponde a la neutralización de 1 ng / mL de IFN I en vivo. Es muy factible, que una proporción aún mayor de casos de COVID-19 potencialmente mortales se deben a que los auto-Abs neutralizan concentraciones más bajas de IFN I. In vitro, concentraciones de IFN I tan bajas como 100 pg / ml pueden alterar la replicación del SARS-CoV-2 en las células epiteliales . Además, los niveles de IFN I detectados en la sangre de pacientes con infecciones clínicamente leves a moderadas por SARS-CoV-2 están en el rango de 1 a 100 pg / mL .
Dado que las concentraciones de IFN-α en sangre durante la infección aguda asintomática o levemente sintomática por SARS-CoV-2 suelen oscilar entre 1 y 100 pg / ml , y los niveles de IFN-α en el tracto respiratorio podrían ser incluso más bajos, pero protectores, estos datos indicarían que la neutralización de IFN I inferiores a 10 ng / ml ejercida por auto-Abs puede ser la causa de una neumonía por COVID-19 potencialmente mortal.
Se ha determinado que la prevalencia de auto-Abs contra IFN de tipo I en la población general, no infectada, puede aumentar con la edad y que estos anticuerpos pueden ser más comunes en hombres que en mujeres. Ahora se sabe que la prevalencia de auto-Abs que neutralizan 10 ng / ml y 100 pg / ml de IFN I, a excepción del IFN-β, aumenta significativamente con la edad en la población general, con un 1,1% de los individuos positivos para estos anticuerpos antes de los 50 años, y más del 4,4% positivos después de los 60 años, con una prevalencia del 7,1% entre las edades de 70 y 85 años. Estos dados explican el gran aumento en el riesgo de COVID-19 crítico en los ancianos.
Es importante enfatizar, que los errores innatos de los genes TR3 y/o TR7 son más comunes en pacientes con COVID-19 crítico menores de 50 años, mientras que los auto-Abs son más comunes en pacientes con COVID-19 crítico mayores de 60 años.
Los hallazgos descritos por el consorcio global y Asano y colaboradores, tienen aplicaciones clínicas inmediatas. Primero, es rápido y fácil determinar la presencia de auto-Abs contra IFN I en pacientes infectados con SARS-CoV-2. La detección de estos auto-Abs incluso es posible en la población general antes de la infección. La actividad neutralizante de IFNI de los auto-Abs es una mejor lectura que su mera detección, que puede ser falsamente negativa. Deben realizarse pruebas de auto-Abs contra al menos tres IFN individuales: IFN-α2, IFN-ω e IFN-β. Se debe prestar especial atención a las personas de edad avanzada y a los pacientes con enfermedades autoinmunes o genéticas conocidas, asociadas con la presencia de auto-Abs contra IFN de tipo I.
En segundo lugar, los pacientes con auto-Abs contra IFN I deben vacunarse contra COVID-19 como una prioridad.
En tercer lugar, las vacunas vivas atenuadas, incluida la YFV-17D ( contra la fiebre amarilla) y las vacunas que utilizan la columna vertebral de YFV-17D no deben administrarse a pacientes con auto-Abs contra IFN I . En cuarto lugar, en los casos de infección por SARS-CoV-2 en personas no vacunadas y que tienen auto-Abs contra IFN de tipo I, los pacientes deben ser hospitalizados para un tratamiento inmediato. El tratamiento temprano con anticuerpos monoclonales contra SARSCoV 2 puede administrarse en pacientes sin síntomas de neumonía grave por COVID-19, e IFN-β puede administrarse en ausencia de neumonía y auto-Abs contra IFN-β . El tratamiento de rescate mediante plasmaféresis es otra opción terapéutica en pacientes que ya padecen neumonía.
En quinto lugar, ahora que existe tratamiento efectivo, accesible y confirmado por varios grupos de investigadores para la eliminación rápida del SARSCoV2 ( basados en Nitazoxanida , J. Immunobiology 6:4,2021) se debe iniciar este al momento de la confirmación del diagnóstico del COVID-19. Otra posibilidad sería la administración de anticuerpos monoclonales que puedan neutralizar el SARS-CoV-2, un tratamiento efectivo pero muy poco accesible a la mayoría de la gente por su costo prohibitivo.
En sexto lugar, los hemoderivados, especialmente el plasma, deben analizarse para detectar auto-Abs anti-IFN I y cualquier producto que contenga tales anticuerpos debe excluirse de la donación. El plasma de donantes convalecientes de COVID-19 contrario a reportes iniciales aislados de experiencias anecdóticas, se ha demostrado en estudios prospectivos doble ciego NO ser útil en el tratamiento de pacientes con COVID-19 moderado a severo.
En séptimo lugar, dada la eficacia potencial documentada de una sola inyección, se puede considerar la terápia temprana con IFN-β durante la primera semana después de la infección, ni bien se obtiene la documentación de auto-Abs contra IFN tipo I, en pacientes de edad avanzada, que tienen un mayor riesgo de neumonía crítica y auto-Abs contra IFN-α2 e IFN-ω, pero no contra IFN-β.
En conclusión, se han definido las causas y los mecanismos immunogenéticos por los cuales un porcentaje menor al 10% de los infectados con SARSCoV2 presentan un cuadro clínico crítico de COVID-19 y por los cuales entre el 2-4% de las personas infectadas, sobre todo las personas mayores de 60 años, sucumben a la infección y mueren. Existen defectos genéticos (e.g. en los genes TR3,TR7, IRF7, IFNAR1), que hacen deficiente la respuesta inmune innata al SARSCoV2 con una pobre producción y deficiente acción de IFN I ( sobre todo en la población menor de 50 años que hace un COVID-19 crítico y mortal) . Por otro lado, la prevalencia de auto-Abs neutralizantes de IFN I aumenta con la edad en la población general no infectada, llegando a más del 4% de las personas después de los 60 años y que causa la evolución hacia un cuadro de COVID-19 crítico y mortal en la gente mayor de 60 años. Es importante destacar que se han encontrado auto-Abs capaces de neutralizar altas concentraciones de IFN I en pacientes sin defectos genéticos innatos de inmunidad de IFN I dependiente de TLR3 o TLR7 , documentando que tanto los errores genéticos innatos como los auto-Abs contra IFN I son causales independientes de la enfermedad crítica y mortal en COVID-19.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.*
Médico Doctorado en Inmunología y Genética Molecular.