Una nueva ola de casos de COVID-19 causada por la variante delta altamente transmisible está agravando la crisis de salud pública mundial y ha llevado a considerar la posible necesidad y el momento óptimo de dosis de refuerzo para las poblaciones vacunadas. Aunque la idea de reducir aún más el número de casos de COVID-19 mejorando la inmunidad en las personas vacunadas es atractiva, cualquier decisión al respecto debe basarse en datos científicamente validados y considerar los beneficios y riesgos para las personas y la sociedad. Las vacunas COVID-19 siguen siendo eficaces contra la enfermedad grave, incluida la causada por la variante delta.
La mayoría de los estudios observacionales en los que se basa esta conclusión son, sin embargo, preliminares y difíciles de interpretar con precisión debido a los posibles informes confusos y selectivos. Será necesario un escrutinio público y cuidadoso de los datos en evolución para asegurar que las decisiones sobre el uso de refuerzos vacunación estén basados en una ciencia confiable más que en la política. Aún si se demostrara finalmente que el refuerzo disminuye el riesgo a mediano plazo de enfermedades graves, los suministros actuales de vacunas podrían salvar más vidas si se usaran en poblaciones no vacunadas previamente que si se usaran como refuerzos en poblaciones vacunadas.
El refuerzo podría ser apropiado para algunas personas en las que la vacunación primaria, definida aquí como la serie original de una ( en el caso de la vacuna Johnson&Johnson) o dos dosis de cada vacuna (para el resto de vacunas en uso), podría no haber inducido una protección adecuada, por ejemplo, los receptores de vacunas con baja eficacia ( la mayoría de los trabajadores en salud en Santa Cruz recibieron dosis completa de vacunas Sinopharm o Sputnik V que tienen una eficiencia menor al 50%,i.e. de 10 personas vacunadas solo 5 son inmunizadas) , aquellos que están inmunodeprimidos o con Cancer.
Podría suceder que las personas que no respondieron adecuadamente a la vacunación primaria también podrían no responder bien a un refuerzo con la misma vacuna. No se sabe si los individuos inmunodeprimidos o los que no fueron inmunizados satisfactoriamente en su vacunación primaria, se beneficiarían más con una dosis adicional de la misma vacuna o de una vacuna diferente ( los estudios con combinación de vacunas,i.e. Sputnik V ó Sinopharm seguidas de Pfizer han dado muy buenos resultados en 58 pacientes/personas que yo pude verificar hasta ahora; otros estudios publicados han encontrado excelentes resultados con la combinación de AstraZeneca seguida de Pfizer [ https://eju.tv/2021/07/la-combinacion-de-diferentes-vacunas-da-una-mejor-respuesta-inmune-contra-el-covid-19] y por esto apoyo el uso de combinación de vacunas si se escogen apropiadamente) que podría mejorar/aumentar la respuesta inmune primaria.
En última instancia, un refuerzo podría ser necesario en la población general debido a la disminución de la inmunidad a la vacunación primaria o porque las variantes que expresan nuevos antígenos han evolucionado hasta el punto en que las respuestas inmunitarias a los antígenos de la vacuna original ya no protegen adecuadamente contra las variantes del virus que circulan actualmente.
Aunque los beneficios de la vacunación primaria COVID-19 superan claramente los riesgos, podría haber riesgos si los refuerzos se introducen de manera generalizada demasiado pronto o con demasiada frecuencia, especialmente con vacunas que pueden tener efectos secundarios mediados por el sistema inmunológíco como la miocarditis, que es más frecuente después de la segunda dosis de algunas vacunas de mRNA, o el síndrome de Guillain-Barré , que se ha asociado con las vacunas COVID-19 vectorizadas por adenovirus y el gran riesgo potencial de desencadenar síndromes de respuesta inflamatoria sistémica si se usan como vacunas de refuerzo vacunas que tienen en su plataforma vectores de adenovirus, similares o iguales a los presentes en las vacunas utilizadas en la vacunación primaria. Si un refuerzo innecesario causa reacciones adversas significativas, esto podría tener consecuencias importantes en la aceptación por la población de la vacunación que van más allá de las vacunas para COVID-19. Por lo tanto, se debería emprender el uso de un refuerzo generalizado si hay pruebas científicas claras de que ésta estrategia tiene mucha más ventajas que riesgos.
Los hallazgos de los ensayos aleatorizados han demostrado de manera confiable la alta eficacia inicial de varias vacunas y, de manera menos confiable, los estudios observacionales han tratado de evaluar los efectos sobre algunas variantes en particular o la durabilidad de la eficacia de la vacuna, o ambos. Parte de esta literatura incluye publicaciones revisadas por pares; sin embargo, algunos estudios no lo son, y es probable que algunos detalles estén muy equivocados y que se haya hecho un énfasis indebidamente selectivo en resultados particulares. Sin embargo, tomados en su conjunto, estos informes brindan una instantánea parcial pero útil de la situación cambiante, y surgen algunos hallazgos claros. La figura adjunta resume los informes que estimaron la eficacia de la vacuna por separado para la enfermedad grave (necesidad de internación en UTI o ventilación asistida) y para cualquiera de los otros cuadros clínicos de infección confirmada por SARS-CoV-2, graficando una contra la otra. Un hallazgo constante es que la eficacia de la vacuna es sustancialmente mayor contra una enfermedad grave que contra cualquier otro cuadro clínico de infección. Además, la vacunación parece tener una protección importante contra la enfermedad grave causada por todas las variantes virales principales. Aunque la eficacia de la mayoría de las vacunas contra la enfermedad sintomática es algo menor para la variante delta que para la variante alfa, todavía existe una alta eficacia de la vacuna contra la enfermedad tanto sintomática como grave debido a la variante delta.
Por lo tanto, la evidencia actual no parece mostrar la necesidad de un refuerzo en la población general, en la que la eficacia contra la enfermedad grave sigue siendo alta. Aún si la inmunidad humoral parece disminuir, las disminuciones en el título de anticuerpos neutralizantes no necesariamente predicen reducciones en la eficacia de la vacuna a lo largo del tiempo, y las reducciones en la eficacia de la vacuna contra la enfermedad leve no necesariamente predicen disminuciones en la eficacia ( típicamente más alta ) contra la enfermedad grave. Este efecto podría deberse a que la protección contra las formas gráves de la infección está mediada no solo por respuestas de anticuerpos, que pueden ser de duración relativamente corta para algunas vacunas, sino también por respuestas de memoria e inmunidad mediada por células ( principalmente linfocitos ), que generalmente tienen una vida más larga. La capacidad de las vacunas que contienen los antígenos de las fases tempranas de la pandemia ( en lugar del uso de antígenos específicos de la variante ) para provocar respuestas inmunes humorales contra las variantes que circulan actualmente, indica que estas variantes aún no han evolucionado hasta el punto en el que escapen a la respuesta inmune de memoria inducidas por las vacunas actuales. Aún sin ningún cambio en la eficacia de las vacunas, aumentando la administración de vacunación completa a grandes poblaciones inevitablemente conducirá a un número cada vez mayor de casos de reinfección por variantes predominantes en ese momento y lugar, especialmente si la vacunación conduce a cambios de comportamiento en los vacunados.
Los ensayos aleatorizados son relativamente fáciles de interpretar de manera confiable, pero hay desafíos sustanciales para estimar la eficacia de la vacuna a partir de estudios observacionales realizados en el contexto de la implementación rápida de la vacuna. Las estimaciones pueden confundirse tanto por las características de los pacientes al comienzo del lanzamiento de la vacuna como por factores variables en el tiempo que se pasan por alto en los registros médicos electrónicos. Por ejemplo, los clasificados como no vacunados pueden incluir algunos que de hecho fueron vacunados, algunos que ya están protegidos debido a una infección previa o algunos cuya vacunación se aplazó debido a los síntomas de COVID-19. La probabilidad de que existan diferencias sistemáticas entre personas vacunadas y no vacunadas puede aumentar a medida que más personas se vacunan y a medida que cambian los patrones de interacción social entre personas vacunadas y no vacunadas. Aparentemente, la eficacia reducida entre las personas inmunizadas al comienzo de la pandemia también podría surgir porque las personas con alto riesgo de exposición ( o de complicaciones ) fueron priorizadas para la inmunización temprana. Entre las personas vacunadas, la mayor parte de los casos de Covid-19 grave podría estar en personas inmunodeprimidas ó con Cancer, que es plausiblemente más probable que se les ofrezca y busquen la vacunación a pesar de que su eficacia en esta población es menor que en otras personas. Los diseños de prueba negativa, que comparan el estado de vacunación de las personas que dieron positivo y las que dieron negativo, a veces pueden reducir la confusión, pero no evitan la distorsión de los resultados debido al llamado sesgo de colisionador ( collider bias ). La probabilidad de que las personas con infección por COVID-19 asintomática o leve busquen hacerse la prueba puede verse influida por si están vacunados. Además, los resultados pueden verse afectados con el tiempo por diferentes niveles de estrés en las instalaciones de atención de la salud. Sin embargo, los estudios observacionales cuidadosos que examinan la eficacia contra la enfermedad grave siguen siendo útiles y es menos probable que se vean afectados por sesgos dependientes del diagnóstico a lo largo del tiempo comparado con los estudios observacionales de enfermedades más leves y, por lo tanto, podrían proporcionar indicadores útiles de cualquier cambio en la protección inducida por la vacuna.
Hasta la fecha, ninguno de estos estudios ha proporcionado evidencia creíble de una disminución sustancial de la protección contra la enfermedad grave, incluso cuando parece haber disminuciones con el tiempo en la eficacia de la vacuna contra la enfermedad sintomática. En un estudio en Minnesota, EE. UU., las estimaciones puntuales de la eficacia de las vacunas de mRNA contra la hospitalización parecían más bajas en julio de 2021 que en los 6 meses anteriores, pero estas estimaciones tenían amplios intervalos estadísticos de confianza y podrían haberse visto afectadas por algunos de los problemas descritos arriba. Es interesante señalar que la efectividad informada contra la enfermedad grave en Israel fue menor entre las personas vacunadas en enero o abril que entre las vacunadas en febrero o marzo, lo que ejemplifica la dificultad de interpretar esos datos. Un informe reciente sobre la experiencia en Israel durante las primeras 3 semanas de agosto de 2021, justo después de que se aprobaran las dosis de refuerzo y comenzaran a implementarse ampliamente, ha sugerido la eficacia de una tercera dosis con relación a dos dosis. Sin embargo, el seguimiento medio fue de solo 7 días-persona (menos de lo esperado según el diseño del estudio aparente ); quizás aún más importante es que un efecto protector a muy corto plazo no implicaría necesariamente un beneficio a largo plazo que valga la pena. En los EE. UU., un gran número de adultos están completamente vacunados, un gran número no está vacunado y se están realizando comparaciones sistemáticas entre ellos. Informes recientes de grandes estudios en EE. UU. (Uno de COVID-NET de los CDC de EE. UU. Y dos de las principales organizaciones de mantenimiento de la salud) demuestran la alta eficacia persistente de la vacunación completa contra enfermedades graves y hospitalizaciones.
Aunque las vacunas son menos efectivas contra la enfermedad asintomática o para prevenir la transmisión que contra la enfermedad grave, incluso en poblaciones con tasas de vacunación bastante altas, las personas no vacunadas siguen siendo los principales propagadores de la transmisión del virus y corren el mayor riesgo de contraer una enfermedad grave. Si van a evolucionar nuevas variantes que puedan escapar/resistir a las vacunas actuales, es más probable que lo hagan a partir de cepas que ya se han propagado y han llegado a ser altamente prevalentes.
La eficacia de reforzar contra las principales variantes que circulan ahora y contra variantes aún más nuevas podría ser mayor y de mayor duración si el antígeno de la vacuna de refuerzo se diseña para que coincida con las principales variantes circulantes. Ahora existe la oportunidad de estudiar refuerzos diseñados específicamente contra las variantes antes de que exista una necesidad generalizada de ellos. Una estrategia similar es utilizada para las vacunas contra la influenza, para lo cuál cada vacuna anual se basa en los datos más recientes sobre las cepas circulantes, lo que aumenta la probabilidad de que la vacuna siga siendo efectiva a pesar de que haya un cambio mutacional de la cepa.
El mensaje de que un refuerzo pronto podría ser necesario, si no se justifica con datos y análisis sólidos, podría afectar negativamente la confianza en las vacunas y socavar los mensajes sobre el valor de la vacunación primaria. Las autoridades de salud pública también deben considerar cuidadosamente las consecuencias para las campañas de vacunación primaria de respaldar refuerzos solo para vacunas seleccionadas. Los programas de refuerzo que afectan a algunos, pero no a todos, los vacunados pueden ser difíciles de implementar, por lo que será importante basar las recomendaciones en datos completos sobre todas las vacunas disponibles en un país, considerar la logística de la vacunación y desarrollar mensajes claros de salud pública antes de que el refuerzo se recomiende ampliamente.
Si en última instancia se van a utilizar refuerzos ( ya sea que expresen antígenos originales o de las variantes ), será necesario identificar circunstancias específicas en las que los beneficios directos e indirectos de hacerlo sean, en conjunto, claramente beneficiosos. La investigación adicional podría ayudar a definir tales circunstancias. Además, dadas las sólidas respuestas al refuerzo obtenidas para algunas vacunas, se podría lograr respuestas adecuadas usando dosis más bajas del refuerzo, potencialmente con menos preocupaciones de seguridad. Cualquier despliegue amplio de refuerzo debe ir acompañado de un plan para recopilar datos confiables sobre qué tan bien están funcionando y qué tan seguros son. Su efectividad y seguridad podrían, en algunas poblaciones, evaluarse de manera más confiable durante el despliegue mediante una asignación al azar a gran escala, preferiblemente de individuos en lugar de grupos.
Por lo tanto, cualquier decisión sobre la necesidad de refuerzo o el momento del refuerzo debe basarse en análisis cuidadosos de datos clínicos o epidemiológicos adecuadamente controlados, o ambos, que indiquen una reducción persistente y significativa de la enfermedad grave, con una evaluación de riesgo-beneficio que considere el número de los casos graves que se esperaría prevenir con la dosis de refuerzo, junto con pruebas sobre si es probable que un régimen de refuerzo específico sea seguro y eficaz contra las variantes que circulan actualmente. A medida que se disponga de más información, es posible que primero proporcione evidencia de que se necesita un refuerzo en algunas subpoblaciones. Sin embargo, estas decisiones de alto riesgo deben basarse en datos revisados por pares y disponibles públicamente y en un debate científico internacional sólido.
Las vacunas que están disponibles actualmente son seguras, efectivas y salvan vidas. El suministro ilimitado de estas vacunas salvará la mayor parte de vidas si se pone a disposición de las personas que corren un riesgo apreciable de padecer una enfermedad grave y que aún no han recibido ninguna vacuna. Incluso si en última instancia se puede obtener algún beneficio con el refuerzo, no compensará los beneficios de brindar protección inicial a los no vacunados. Si las vacunas se implementan donde serían más beneficiosas, podrían acelerar el control de la pandemia al inhibir la evolución de variantes.
Este es un tema apremiante, particularmente porque la evidencia actualmente disponible no muestra la necesidad de un uso generalizado de una dosis de refuerzo en las poblaciones que han recibido un régimen de vacunación primaria eficaz.
Figura. Eficacia de la vacuna contra Covid-19 grave en comparación a la eficacia de la vacuna contra infección Covid-19 sintomática leve y moderada) (Fuente The Lancet septiembre 13,2021). Revisión de informes publicados o informales sobre la eficacia de la vacuna (con un IC del 95%) en estudios observacionales o aleatorios que arrojaron resultados tanto para enfermedades graves como para cualquier infección. Se representan las medias ponderadas por varianza inversa (e IC del 95%) de la eficacia de la vacuna informada (que indica el número de estudios que contribuyen a esa media), subdividida por (A) Eficacia de la vacuna contra cualquier infección (50% a <80%, 80%). % a <90%, ≥90%). (B) Variante viral. (C) Tipo de vacuna (vector adenovirus viral, SARS-CoV-2 inactivado, subunidad de proteína con adyuvante o mRNA). (D) Estudios que informan sobre la eficacia de la vacuna de forma temprana (más recientemente en relación con la vacunación ) o más tarde ( menos recientemente en relación con la vacunación ) durante el seguimiento del mismo estudio observacional.
Ronald Palacios Castrillo,M.D.,Ph.D. Médico Doctorado en Inmunología y en Genética Molecular.
