Durante más de 2 años, hemos estado bajo el asedio de una pandemia global persistente causada por el coronavirus SARS-CoV-2. En un mundo ideal, el acceso generalizado y la aceptación de las vacunas para prevenir la infección por SARS-CoV-2 podría poner fin a la pandemia actual; sin embargo, dada la aceptación imperfecta de la vacuna y la aparición continua de variantes, es probable que el SARS-CoV-2 se vuelva endémico.
Por lo tanto, existe una necesidad continua de terapias que puedan usarse en las primeras etapas del curso de la enfermedad para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad, prevenir la transmisión y distribuirse ampliamente para satisfacer la demanda mundial. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra la proteína espiga del SARS-CoV-2 reducen la replicación viral y la hospitalización(1,2).
El costo prohibitivo y la poca accesibilidad a estos anticuerpos monoclonales han limitado grandemente su amplio uso.También, el hecho de que las variantes Delta y sobretodo Ómicron escapan al efecto neutralizante de estos anticuerpos monoclonales han limitado aún más su uso y efectividad terapéutica.
Los agentes antivirales podrían funcionar para reducir aún más las hospitalizaciones y la mortalidad por Covid-19. La llamada Tripleta para sorpresa de propios y extraños, originalmente descubierta en Santa Cruz,Bolivia , es y ha sido un excelente tratamiento viricida eficaz y accesible para eliminar al virus en etapas tempranas de la infección (8 ). Literalmente, cientos de personas infectadas con la cepa ancestral y sus variantes Delta y Ómicron han sido exitosamente tratadas con La Tripleta hasta el día de hoy .Sería interesante e importante que todo nuevo medicamento antiviral contra COVID-19 se compare su efectividad, toxicidad y costo, con La Tripleta y determinar fehacientemente si el nuevo antiviral es superior,inferior o igual a La Tripleta.
Si algo ha demostrado la pandemia es que los enormes intereses económicos y políticos han hecho que la gente pierda la confianza en instituciones de salud que gozaban de gran credibilidad y seguridad para la salud de la gente (i.e.OMS,CDC,FDA,NIH,y las de UK).
El caso más reciente, la aprobación en UK del Molnupiravir como tratamiento para COVID-19 ambulatorio, a pesar de que los ensayos clinicos fallaron en demostrar su efectividad comparado con el grupo placebo control y a pesar del riesgo de este medicamento por su manera de actuar de producir mutaciones en el virus y generar variantes con comportamientos patogénicos impredecibles!
Ahora veamos el motivo principal de este artículo : Remdesivir, aprobado de urgencia por la FDA que facilitó su uso generalizado en varios países,inclusive en Bolivia, pese a su costo prohibitivo. A continuación veamos si Remdesivir sirve para algo contra COVID-19 y resumamos la evidencia de los ensayos clínicos publicados que dieron lugar a su “aprobación” de urgencia por FDA, no obstante la clara toxicidad hepática y renal de este medicamento conocida con anterioridad.
Remdesivir, un profármaco análogo de nucleótido que inhibe la polimerasa de ARN dependiente de ARN viral, fue aprobado por la FDA en octubre de 2020 para adultos y pacientes pediátricos seleccionados con covid-19 grave que requieren hospitalización. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se encontró que Remdesivir redujo el tiempo de hospitalización en una media de 3 días comparado con la de los pacientes controles, y también se comprobó que Remdesivir NO disminuía la mortalidad por COVID-19 (3).
Remdesivir desde entonces ha sido evaluado en otros ensayos, con resultados en su mayoría negativos o igual de discretos a los resumidos arriba(4,5). Como el ensayo DisCoVery más reciente, que no mostró ningún beneficio clínico del tratamiento con remdesivir (5).
Gottlieb et al. llevó a cabo un ensayo clínico, cuyos resultados ahora se publican en el NEJM (6), para evaluar el tratamiento ambulatorio temprano con remdesivir para prevenir la progresión a covid-19 grave. Los pacientes no vacunados con infección confirmada por SARS-CoV-2 y al menos un factor de riesgo de progresión a enfermedad grave que habían comenzado los síntomas dentro de los 7 días antes de la aleatorización fueron asignados para recibir un curso ambulatorio de remdesivir intravenoso o placebo de 3 días.
El porcentaje de pacientes que tuvieron una hospitalización relacionada con Covid-19 fue menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (0,7 % frente a 5,3 %; índice de riesgo, 0,13; intervalo de confianza del 95 %, 0,03 a 0,59); estos resultados equivalen a una diferencia de 47 hospitalizaciones menos por cada 1000 infecciones.
En particular, no se produjeron muertes en ninguno de los grupos hasta el día 28. Muy importante, el cambio en la carga viral, determinado con el uso de hisopos nasofaríngeos, desde el inicio hasta el día 7 en el grupo de remdesivir fue similar al del grupo de placebo. Esto demuestra inapelablemente que Remdesivir NO elimina al SARSCoV-2,es decir, NO ES VIRICIDA.
Aunque los hallazgos de este ensayo representan los más prometedores de cualquier estudio de remdesivir hasta la fecha ( 47 hospitalizaciones menos por cada 1000 infecciones, no efecto sobre mortalidad y no efecto viricida ), se deben tener en cuenta varias limitaciones prácticas.
Primero, la exclusión de los pacientes vacunados limita la comprensión de la utilidad o el requisito de la terapia antiviral temprana en personas vacunadas con infecciones recurrentes.
En segundo lugar, la falta de efecto de remdesivir en las cargas virales de SARS-CoV-2 refleja que la forma de actuar de este medicamento es incierta. En un ensayo aleatorizado y controlado de remdesivir realizado por Wang et al., la carga viral de SARS-CoV-2 (determinada mediante polimerasa cuantitativa (ensayo de PCR de muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores) no difirió entre los pacientes del grupo de remdesivir y los del grupo de control(7).
Por lo tanto, surge la pregunta de si remdesivir de hecho sirve de algo como terápia para pacientes con COVID-19 , obviamente al no eliminar al virus ,tampoco afecta la transmisibilidad en personas infectadas ,consideración importante en la terapia ambulatoria en comparación con los anticuerpos monoclonales o los nuevos agentes antivirales orales como Paxlodevid y La Tripleta (8), que están asociados con una disminución más rápida de la carga viral que el placebo. Por si esto fuera poco, el desafío principal para implementar el tratamiento ambulatorio con remdesivir es la dificultad pragmática de administrar un ciclo de 3 días de un agente intravenoso.
El acceso y la aceptación de anticuerpos monoclonales de dosis única ha sido un desafío, un hecho que no es un buen augurio para un curso de 3 días de remdesivir intravenoso para pacientes ambulatorios(9). Aunque la administración de remdesivir requiere menos monitoreo que la administración de anticuerpos monoclonales, la mayoría de los pacientes recibe remdesivir fuera de su hogar o centro de enfermería, lo que requiere múltiples interacciones de atención médica durante el tiempo que los pacientes están infectados de forma aguda. Obviamente, los agentes que se administran por vía oral como Paxlodevid y La Tripleta son mucho más fáciles de implementar en el ámbito ambulatorio.
La aparición rápida de variantes con mutaciones adaptativas en la proteína espiga puede resultar en el escape de las vacunas y los anticuerpos monoclonales, mientras que los tratamiento que eliminan al virus (i.e.La Tripleta), dada la ausencia de variación en su objetivo viral, es probable que mantengan la actividad viricida, lo que refuerza el valor de estos tratamientos orales, efectivos y accesibles (8) en reducir la pandemia.
Si el Covid-19 llegó para quedarse, nuestro enfoque en la prevención a través de vacunas sigue siendo una prioridad, pero las opciones terapéuticas para mantener a los pacientes vulnerables fuera del hospital son una herramienta importante en el arsenal.
Referencias Bibliográficas
- 1 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, a neutralizing antibody cocktail, in outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:238-251.
- 2 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of bamlanivimab as monotherapy or in combination with etesevimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2021;325:632-644.
- 3 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 — final report. N Engl J Med 2020;383:1813-1826.
- 4 WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 — interim WHO Solidarity trial results. N Engl J Med 2021;384:497-511.
- 5 Ader F, Bouscambert-Duchamp M, Hites M, et al. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 2021 September 14 (Epub ahead of print).
- 6 Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R, et al. Early remdesivir to prevent progression to severe Covid-19 in outpatients. N Engl J Med 2022;386:305-315.
- 7 Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569-1578.
- 8 Palacios, R. Novel and effective treatment for patients with Covid-19 at stages I to IIIA of the infection. J.Immunobiology 6:4,2021.
- 9 Anderson TS, O’Donoghue AL, Dechen T, Mechanic O, Stevens JP. Uptake of outpatient monoclonal antibody treatments for COVID-19 in the United States: a cross-sectional analysis. J Gen Intern Med 2021;36:3922-3924.
- 10 Callaway E. Heavily mutated omicron variant puts scientists on alert. Nature 2021;600:21-21.
Ronald Palacios Castrillo, M.D., PhD.