Consecuencias en el sistema nervioso por el Covid-19

 

Aunque el  coronavirus SARS-CoV-2 se considera un patógeno respiratorio, una miríada de complicaciones neurológicas, que incluyen confusión, accidente cerebrovascular y trastornos neuromusculares, se manifiestan durante la fase aguda de la COVID-19. Además, enfermedades como problemas de concentración, dolor de cabeza, trastornos sensoriales, depresión e incluso psicosis pueden persistir durante meses después de la infección, como parte de una constelación de síntomas que ahora se denomina Long Covid.



Incluso los jóvenes con enfermedad inicial leve pueden desarrollar síndromes neuropsiquiátricos agudos de COVID-19 y Long Covid. Los mecanismos fisiopatológicos no se comprenden bien, aunque la evidencia implica principalmente una disfunción inmunitaria, incluida la neuroinflamación inespecífica y la desregulación autoinmune antineuronal.

No está claro si las consecuencias neurológicas imprevistas pueden desarrollarse años después de la infección inicial. Con millones de personas afectadas, las complicaciones del sistema nervioso plantean desafíos de salud pública para la rehabilitación y recuperación y para las interrupciones en la fuerza laboral debido a la pérdida de la capacidad funcional. Existe una necesidad urgente de comprender la fisiopatología de estos trastornos y desarrollar terapias modificadoras de la enfermedad.

Los informes iniciales de síndromes neurológicos que acompañan a COVID-19 describieron cambios en el nivel de conciencia o disfunción cognitiva, debilidad y dolor de cabeza en pacientes hospitalizados que podrían atribuirse a cualquier enfermedad aguda grave con trastornos respiratorios y metabólicos. Posteriormente, los informes de accidentes cerebrovasculares e inflamación aguda o desmielinización del sistema nervioso central o periférico destacaron la afectación específica del tejido neural y cerebrovascular. A medida que el número de casos aumentó a nivel mundial, se reconoció que el SARS-CoV-2 no solo induce síntomas respiratorios, sino que también puede afectar múltiples sistemas de órganos, incluidos los riñones, el tracto gastrointestinal, el corazón y el cerebro.

Los síndromes neurológicos y psiquiátricos clínicos en pacientes con COVID-19 agudo han sido delineados por estudios de vigilancia de pacientes hospitalizados. Un estudio de pacientes hospitalizados en todo el Reino Unido identificó las afecciones neurológicas más comunes como anosmia (pérdida del olfato), accidente cerebrovascular, delirio, inflamación cerebral, encefalopatía, síndromes psiquiátricos primarios y síndromes nerviosos periféricos (1).

El tiempo variado de aparición sugiere que estas condiciones tienen diversos mecanismos fisiopatológicos. Por ejemplo, las complicaciones cerebrovasculares coexisten con la aparición de los síntomas respiratorios o incluso son anteriores a la misma, mientras que las afecciones nerviosas periféricas e inflamatorias centrales se manifiestan en promedio 2 semanas después, lo que sugiere que pueden deberse a procesos peri o postinfecciosos (2).

A pesar de la especulación inicial de que el SARS-CoV-2 puede ingresar al sistema nervioso central (SNC) por medio de la migración a través de la cavidad nasal y la vía olfativa o el tráfico a través de la barrera hematoencefálica, el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes vivos con manifestaciones neuropsiquiátricas ha fallado casi uniformemente en la detección del RNA SARS-CoV-2 viral determinada por PCR. En cambio, la preponderancia de la evidencia del LCR y el tejido cerebral sugiere que la activación inmune y la inflamación dentro del SNC son los principales impulsores de la enfermedad neurológica en la COVID-19 aguda.

De hecho, los estudios histopatológicos del tejido cerebral de pacientes que fallecieron con COVID-19 agudo revelan solo una detección limitada de RNA o proteína viral del SARS-CoV-2 en el cerebro (3, 4), en consonancia con los hallazgos en el LCR de pacientes vivos. El exámen directo del tejido cerebral de la autopsia tiene advertencias: aquellos que murieron con COVID-19 agudo tenían una enfermedad grave que puede no ser representativa de la mayoría de los infectados con SARS-CoV-2. Muchos tenían trastornos sistémicos o metabólicos antes de la muerte que pudieron contribuir a la patología de manera inespecífica. Sin embargo, cuando se detectan con poca frecuencia, las células infectadas en el cerebro humano carecen de grupos circundantes de células inflamatorias, lo que sugiere que la presencia de SARS-CoV-2 en el SNC no provoca la encefalitis viral clásica.

El examen de muestras de LCR de pacientes vivos revela neuroinflamación y respuestas neuroinmunes aberrantes durante la fase aguda de la COVID-19. El LCR muestra una regulación positiva en la expresión de genes regulados por interferón en células dendríticas, junto con linfocitos T activados y células asesinas naturales (NK). Esto va acompañado de un aumento de interleucina-1 (IL-1) e IL-12, que no se observa en el plasma sanguíneo (5). Además, la expansión clonal específica en el LCR de linfocitos T y anticuerpos que reconocen epítopos de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que reaccionan de forma cruzada con antígenos neuronales sugiere una respuesta autoinmune coparticipante(5, 6). Durante esta fase aguda, también se pueden detectar en el LCR otros marcadores de activación de monocitos y lesión neuronal (7). En la siguiente fase subaguda, los pacientes con manifestaciones graves muestran respuestas de interferón disminuidas y marcadores de agotamiento de linfocitos T en LCR (8).

Los estudios de autopsia de pacientes con COVID-19 agudo muestran infiltración de macrófagos, linfocitos T CD8+ en regiones perivasculares y activación microglial generalizada en todo el cerebro (3). El análisis del tejido cerebral también ha confirmado la infiltración de linfocitos T CD8+ y la activación microglial sin evidencia de detección de RNA del SARS-CoV-2 en las células del parénquima cerebral (9).

Las respuestas inmunitarias robustas, generalizadas y específicas del SARS-CoV-2 observadas en el SNC son desconcertantes en ausencia de un virus fácilmente detectable y pueden sugerir una infección transitoria del cerebro muy temprano en la infección o bajas concentraciones de antígeno viral en el SNC. Además, la activación sistémica de las células inmunitarias puede conducir a una expresión regulada al alza de marcadores de superficie celular que facilitan el tráfico amplificado hacia el sistema nervioso, incluso en ausencia de antígenos del SNC específicos (ver la figura).

¿La disfunción vascular generalizada contribuye a las complicaciones del sistema nervioso de COVID-19?

La COVID-19 aguda se asocia con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con la enfermedad gripal de gravedad similar, incluso después de corregir los factores de riesgo de accidente cerebrovascular (10). Los eventos cerebrovasculares manifiestos durante la fase aguda de la COVID-19 a menudo ocurren en personas con factores de riesgo para la enfermedad vascular (como edad avanzada y enfermedad cardíaca). También se pueden encontrar aumentos en los marcadores sanguíneos de inflamación vascular, así como trombosis e infarto en otros tejidos en pacientes con COVID-19 y accidente cerebrovascular, lo que sugiere que la inflamación endotelial y la coagulopatía contribuyen a estos eventos (11). De hecho, la disfunción vascular de todo el sistema puede caracterizar a la COVID-19 aguda grave y tiene el potencial de contribuir a las manifestaciones de falla del sistema de órganos e inflamación sistémica en las personas más gravemente enfermas (12). Es plausible que formas sutiles de disfunción vascular generalizada, incluida la microangiopatía trombótica (coágulos de sangre microscópicos) en el cerebro, puedan provocar síntomas neurológicos incluso en ausencia de accidente cerebrovascular clínicamente aparente.

El examen de resonancia magnética del tejido cerebral demuestra daño microvascular en estructuras plausiblemente relacionadas con manifestaciones neurológicas de COVID-19, consistente con activación endotelial y lesión vascular generalizada observada en otros órganos (4).

Desde principios de la pandemia de COVID-19, los pacientes han descrito síndromes persistentes después de una infección aguda, ahora llamada Long Covid. Estos síndromes a menudo incluyen síntomas neurológicos y psiquiátricos predominantes, como dificultad con la memoria, la concentración y la capacidad para realizar tareas cotidianas, dolores de cabeza frecuentes, alteraciones en la sensibilidad de la piel, disfunción autonómica, fatiga intratable y, en casos graves, delirios y paranoia.

Muchas personas que experimentan síntomas neurológicos que persisten después del COVID-19 agudo tienen menos de 50 años y estaban sanas y activas antes de la infección. En particular, la mayoría nunca fue hospitalizada durante su enfermedad aguda de COVID-19, lo que refleja una enfermedad inicial leve.

Muchos de los síntomas que experimentan las personas con Long Covid son similares a los de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/SFC), que también se considera un síndrome postinfeccioso causado por una variedad de agentes infecciosos. Debido a que la fisiopatología de la EM/SFC es poco conocida y no existen terapias efectivas que modifiquen la enfermedad disponibles, es probable que el estudio de Long Covid también pueda beneficiar a los pacientes con EM/SFC. También hay superposición en los síntomas de la enfermedad post-Lyme, lo que sugiere que puede haber factores comunes de susceptibilidad del huésped que subyacen a estas enfermedades.

La heterogeneidad de los síntomas que afectan a las personas con Long Covid y las dificultades para determinar qué síntomas pueden ser una consecuencia de la infección por SARS-CoV-2 versus el agravamiento de condiciones preexistentes o coincidentes plantean enormes desafíos para la comprensión mecánica y los enfoques del tratamiento.

Pocos estudios han categorizado o examinado sistemáticamente la historia natural de los síntomas de Long Covid, y mucho menos han estudiado su biología. De los 3762 encuestados en un estudio en línea de personas con síntomas persistentes después de un COVID-19 documentado o sospechoso, muchos tenían síntomas continuos hasta 7 meses después de la infección inicial, incluidos síndromes neuropsiquiátricos prominentes (13). Las imágenes en serie capturadas de forma rutinaria en la cohorte del Biobanco del Reino Unido han revelado áreas focales de atrofia cerebral en individuos después de documentar COVID-19 en comparación con un grupo paralelo sin COVID-19, lo que sugiere un biomarcador potencial para los efectos cerebrales del SARS-CoV-2 (14). Los estudios de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) también muestran una disminución de la actividad metabólica en el cerebro en personas con Long Covid (15).

Sin embargo, se desconoce la fisiopatología que conduce a estos síntomas y cambios cerebrales. Las etiologías potenciales se extrapolan principalmente de la comprensión actual de la patogenia del sistema nervioso durante la fase aguda de la COVID-19. Estos incluyen activación inmunitaria residual o trastorno autoinmune persistente, activación endotelial en curso o disfunción vascular, o residuos de lesiones acumuladas durante la enfermedad aguda. Los estudios neurológicos sistemáticos de individuos cuidadosamente fenotipados con síntomas neurológicos de Long Covid son esenciales.

Estos pacientes a menudo también experimentan estigma, dificultades laborales y problemas de salud mental. Por lo tanto, se necesitan certeza diagnóstica e intervenciones terapéuticas para abordar este importante problema de salud pública.

El alcance total de las complicaciones neurológicas a largo plazo de COVID-19 no se ha realizado. Las observaciones de neuroinflamación y lesión neuronal en casos agudos de COVID-19 han planteado la posibilidad de que la infección pueda acelerar o desencadenar el desarrollo futuro de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson. Todavía no hay información disponible sobre las trayectorias del desarrollo neurológico en los niños, que generalmente experimentan COVID-19 leve y manifiestan pocos síntomas neurológicos o psiquiátricos durante o después de la enfermedad aguda. Aquellos que experimentan el raro síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) pueden tener un riesgo particular de sufrir secuelas neurológicas debido a la activación endotelial generalizada, que a menudo afecta al cerebro.

¿Cuáles son los factores del huésped que explican la amplia variabilidad en las manifestaciones clínicas, de modo que algunos pacientes desarrollan una enfermedad neurológica aguda y otros desarrollan complicaciones postinfecciosas persistentes?

Será fundamental caracterizar los patrones de desregulación inmunitaria en pacientes con Long Covid. ¿Es posible que la desregulación inmune persistente sea la base de los síntomas continuos? Si es así, esto puede deberse a antígenos del huésped con respuestas autoinmunes o una infección viral persistente con replicación viral restringida en los reservorios de tejido.

También se desconoce si las intervenciones antivirales o inmunodirigidas al principio del curso de la enfermedad o la vacunación profiláctica contra COVID-19 alterarán la trayectoria de las complicaciones neurológicas de COVID-19. Las investigaciones que incluyen estudios longitudinales con evaluaciones neurológicas y psiquiátricas y estudios rigurosos entre el huésped y el patógeno de las interacciones sistémicas y del sistema nervioso tienen el potencial de responder a estas preguntas. En última instancia, los ensayos de intervención basados ​​en estos descubrimientos son necesarios para determinar enfoques para reducir o revertir los efectos del COVID-19 en el sistema nervioso que experimentan un gran número de personas en todo el mundo.

Referencias Bibliográficas

1 A. Varatharaj et al., Lancet Psychiatry 7, 875 (2020).

2 A. L. Ross Russell et al., Brain Commun. 3, fcab168 (2021).

3 J. Matschke et al., Lancet Neurol. 19, 919 (2020).

4 M. H. Lee et al., N. Engl. J. Med. 384, 481 (2021).

5 E. Song et al., Cell Rep. Med. 2, 100288 (2021).

6 C. Franke et al., Brain Behav. Immun. 93, 415 (2021).

7 A. Edén et al., Neurology 96, e294 (2021).

8 M. Heming et al., Immunity 54, 164 (2021).

9 J. F. Fullard et al., Genome Med. 13, 118 (2021).

10 A. E. Merkler et al., JAMA Neurol. 77, 1366 (2020).

11 L. S. McAlpine et al., Stroke 52, e233 (2021).

12 L. A. Teuwen et al., Nat. Rev. Immunol. 20, 389 (2020).

13 H. E. Davis et al., EClinicalMedicine 38, 101019 (2021).

14 G. Douaud et al., medRxiv2021).

15 J. A. Hosp et al., Brain 144, 1263 (2021).

POSIBLES MECANISMOS NEUROPATOGENICOS DEL SARS-COV-2

La infección por el coronavirus SARS-CoV-2 puede provocar efectos neuropsiquiátricos durante la fase aguda de la COVID-19, como confusión, accidente cerebrovascular y trastornos neuromusculares. Estos pueden surgir de neuroinflamación,coagulopatía, lesión neuronal y posiblemente infección viral en el sistema nervioso central. Las causas de los síntomas de Long Covid que afectan el sistema nervioso pueden deberse a la aparición y/o persistencia de estos mecanismos.

 

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.