El Covid-19, causado por el virus SARS-CoV-2, se caracterizó inicialmente como una enfermedad respiratoria. Sin embargo, en la actualidad está claro que Covid-19 es una infección que afecta a múltiples sistemas y sus consecuencias a largo plazo se empiezan a hacer evidentes particularmente en el sistema nervioso central y en el sistema cardiovascular.
La cantidad de personas que han sobrevivido al Covid-19 es abrumadora: las cifras oficiales se acercan a los 500 millones. Por lo tanto, cualquier consecuencia a largo plazo en los sobrevivientes de Covid-19 podría tener un gran impacto en la salud pública y en los servicios de atención médica en los próximos meses y años, con potencialmente 100 millones de personas afectadas. Una estimación conservadora de la frecuencia de la enfermedad crónica que sigue a una infección aguda por SARSCoV-2, denominada Long Covid, oscila aproximadamente entre el 10 y el 25% de las personas.
Características clínicas de Long Covid (Covid prolongado)
Long Covid es todavía un concepto clínico emergente que no está completamente caracterizado. Los estudios han identificado numerosos síntomas potencialmente relacionados con la larga duración del Covid-19. Un proceso de consenso liderado por la OMS ha obtenido apoyo para una definición de caso que consiste en un cuadro clínico dominado por una combinación de disnea (falta de aire), fatiga y síntomas cognitivos, como problemas de memoria y concentración, que afecta el funcionamiento diario y dura más de tres meses después del inicio de la Covid-19 aguda. Otros síntomas acompañantes comunes incluyen alteración del gusto y/u olfato, molestias gastrointestinales, dolor torácico, parestesias (sensaciones de adormecimiento/hormigueo), dolor de cabeza y depresión(1).
Epidemiología del Long Covid
Al principio de la pandemia, los médicos observaron que los sobrevivientes de Covid-19 tenían una carga sustancial de síntomas persistentes. Los estudios iniciales se centraron en pacientes hospitalizados, y se pensó que los síntomas a largo plazo estaban relacionados con la gravedad de la enfermedad(2). Esto no fué sorprendente porque los cuidados intensivos y el soporte de ventilación están fuertemente asociados con secuelas duraderas, y la mitad de los pacientes experimentan una función reducida un año después del alta del hospital(3). Un informe inicial que documentó una alta prevalencia de Long Covid también en pacientes aislados en el hogar con Covid-19 más leve mostró que incluso los adolescentes y adultos jóvenes se vieron afectados (1). Otras investigaciones en pacientes hospitalizados y aquellos con enfermedad más leve siguió y confirmó al Long Covid como una entidad emergente. La enfermedad crónica que sigue al Covid-19 agudo afecta entre el 10 y el 25% de los pacientes. La perspectiva a largo plazo y el pronóstico para pacientes individuales siguen sin estar claros y todavía no hay tratamientos definitivos.
Relación entre Long Covid y otros síndromes postinfecciosos
El Long Covid parece una reminiscencia de los síndromes que siguen a otras infecciones. Ya hace 150 años, conceptos como la neurastenia y la encefalitis letárgica ganaron fuerza como síndromes de fatiga, ansiedad, depresión y neuralgia que ocurrían con frecuencia después de infecciones como la influenza, aunque la asociación causal sigue sin demostrarse. Posteriormente, los síndromes de fatiga crónica o síndromes de fatiga postinfecciosa se han asociado con varias enfermedades infecciosas, en particular brucelosis, fiebre Q, giardiasis, mononucleosis e infecciones por flavivirus como el dengue. En todos estos síndromes, la fatiga excesiva es un síntoma clave, y varios otros síntomas que lo acompañan parecen alinearse con los síntomas clave informados con Long Covid. La investigación ha encontrado presentaciones clínicas similares en síndromes postinfecciosos causados por diferentes microbios y ha propuesto que la respuesta del huésped puede ser un determinante más importante que el agente etiológico. Dado que la patogenia de los síndromes de fatiga postinfecciosa aún no se ha dilucidado, la patogenia del Long Covid tampoco está clara. Curiosamente, aparecen ciertos síntomas característicos del Long Covid, como alteración del gusto/olfato y disnea, lo que indica que el Long Covid podría ser conceptualmente diferente de otros síndromes postinfecciosos.
Biología y patogenia
Actualmente, la base biológica del Long Covid no se comprende bien. Sin embargo, existe un interés considerable en comprender la biología de los síntomas subyacentes, como el gusto y/o el olfato alterados, porque estos parecen distintivos del Long Covid y podrían proporcionar pistas sobre cualquier característica patogénica única. La combinación de síntomas de nervios craneales de disgeusia y anosmia (pérdida del olfato) y síntomas del sistema nervioso central como problemas de memoria y concentración y la llamada “niebla/obnuvilación cerebral” alude a procesos patológicos que involucran al sistema nervioso central. Los estudios de autopsia no han encontrado evidencia de diseminación viral generalizada en el cerebro (4). Si bien los signos evidentes de inflamación meníngea con pleocitosis linfocítica no son típicos, se han identificado otros marcadores inflamatorios (neopterina, beta-2-microglobulina) en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Covid-19 con síntomas neurológicos (5,6).
Por mucho que no esté clara la patogenia de la debilidad/desgano/decaimiento a largo plazo, no comprendemos completamente el efecto psicológico independiente de las medidas de confinamiento, el aislamiento social y el impacto en el trabajo y la escuela. Es importante destacar que los datos prospectivos muestran una mayor prevalencia de síntomas de Long Covid en convalecientes de Covid-19 que en miembros del hogar no infectados reclutados durante el mismo período(1). Esto argumenta a favor de un efecto biológico independiente, además de cualquier efecto psicológico de la vida pandémica.
La disnea también es de especial interés, ya que es un síntoma más destacado en el Long Covid que en otros síndromes postinfecciosos. Existe evidencia de que una respuesta de anticuerpos alta contra la espiga , a la infección aguda por el SARS-CoV-2, está relacionada de forma independiente con la disnea en el seguimiento a largo plazo (1). Un estudio reciente mostró una correlación entre las respuestas prolongadas de Covid-19 y los linfocitos T, ocho meses después de la infección aguda ( 7). No está del todo claro si existe un vínculo causal entre la activación inmunitaria (respuestas humorales y celulares) y un Long Covid o hasta qué punto la gravedad de la infección inicial podría confundir esta asociación. Sin embargo, el hallazgo de que las respuestas máximas de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 entre 6 y 8 semanas después de la infección aguda ,se asocian de forma independiente con fatiga y síntomas de Long Covid a los 6 meses de seguimiento, sugiere que puede haber un vínculo biológico entre el grado de respuesta inmunitaria y el Long Covid (1).
Hay evidencia emergente de que las diferentes características del Long Covid, en particular la disnea, la disgeusia( sentido del gusto alterado) y la disosmia( sentido del olfato alterado), tienen diferentes mecanismos patológicos (8). Por lo tanto, puede ser una simplificación excesiva describir el Long Covid como una sola entidad, y la investigación adicional debe intentar descubrir si existen subconstelaciones de síntomas que tienen una fisiopatología específica.
Long Covid y vacunas
Actualmente, la mayoría de las poblaciones de los países occidentales ricos han sido vacunadas contra el Covid-19, mientras que los países de ingresos bajos y medianos, están muy rezagados.
La forma más obvia en que las vacunas tienen un impacto prolongado en el Covid-19 es protegiendo a las personas de contraer la infección por Covid-19 en primer lugar. Las vacunas se han mostrado altamente eficaces en la disminución de la mortalidad y casos graves, junto con el distanciamiento social y las medidas generales de control de infecciones en la sociedad, han evitado una gran carga de enfermedad y muerte por Covid-19 agudo. Las vacunas, incluidos los refuerzos, seguirán siendo una intervención importante contra el Covid-19 a medida que se expanda la vacunación.
Las vacunas tienen un mayor efecto sobre la gravedad y la supervivencia que la prevención de la infección. Por lo tanto, existe un gran interés en saber si la vacunación influye en el riesgo de padecer Long Covid en aquellos que contraen una infección a pesar de estar vacunados. Los problemas metodológicos complican tales comparaciones, en términos de definir grupos de control apropiados y evaluar los efectos diferenciales del tipo, número y momento de las vacunas. Un desafío importante al estudiar esto es que se perderá una gran cantidad desconocida de infecciones por Covid-19 en personas vacunadas porque es menos probable que los pacientes con síntomas leves se hagan la prueba y sean diagnosticados.
Los estudios que investigan el papel de la reinfección después de la vacunación y su impacto en la larga duración de la Covid-19 han producido hasta ahora resultados contradictorios. En un estudio de trabajadores de la salud israelíes vacunados, el tres por ciento (39/1497) tuvo infecciones avanzadas. Entre ellos, la mayoría tenía síntomas leves, pero el 19 % tenía síntomas que duraban más de 6 semanas (9). Un estudio británico reciente realizado por Michaela Antonelli y colegas (10) encontró que los pacientes vacunados con infecciones recurrentes tenían un riesgo significativamente menor de síntomas persistentes y una mayor probabilidad de ser infectados pero estar completamente asintomáticos dos meses después de la infección en comparación con los individuos no vacunados. Sin embargo, dado que la población del estudio se reclutó entre los usuarios de la aplicación Covid Symptom Study, existe un riesgo de sesgo de selección. La Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido publicó datos autoinformados de pacientes que indican que la primera dosis de vacunación redujo el riesgo de Long Covid en un 13 % y la segunda dosis en un 9 % adicional (11). Un estudio de veteranos estadounidenses encontró que los síntomas prolongados ( >28 días) fueron significativamente menos frecuentes en personas vacunadas (5 %) que en personas no vacunadas (11 %)(12). Otro estudio(13), que comparó a 9479 pacientes vacunados contra Covid-19 con controles emparejados no vacunados, encontró un efecto protector de vacunas sobre la gravedad y el resultado clínico de la enfermedad aguda, pero sin diferencia en el riesgo de padecer Long Covid.
Existe interés en determinar si las vacunas podrían tener un efecto terapéutico potencial contra el Long Covid ya existente. Sin embargo, debido a que uno de los mecanismos propuestos que sustentan el Long Covid incluye la patogénesis inmunomediada, también existe un riesgo teórico de que la vacunación pueda causar o exacerbar síntomas similares a los del Long Covid. Los datos sobre esta pregunta hasta ahora no son concluyentes, como lo ilustra un estudio francés de 380 pacientes con Long Covid que fueron vacunados aproximadamente un año después de la infección inicial, y encontró una mejoría de los síntomas en el 22%, empeoramiento de los síntomas en el 31% y ningún efecto en 47%(14).
Impacto del tratamiento de la Covid-19 aguda en los síntomas a largo plazo
Teniendo en cuenta el impacto masivo en la salud pública del Long Covid, la necesidad de una terapia médica específica es apremiante. De igual interés que los efectos de la vacuna, es si el tratamiento temprano destinado a prevenir la enfermedad grave y la hospitalización también pueden prevenir el Long Covid. Recientemente se han autorizado dos medicamentos antivirales orales costosos, el inhibidor de la proteasa nirmatrelvir/ritonavir y el molnupiravir, un medicamento que introduce mutaciones en el genoma viral, pero hasta el momento no hay datos que respalden ningún efecto protector sobre el Long Covid.De igual manera, el tratamiento denominado La Tripleta desarrollado en Santa Cruz, Bolivia y que ha demostrado excelente eficacia en la eliminación del virus en las etapas tempranas de la infección (16), no se ha estudiado si disminuye el Long Covid.
Se debe investigar más a fondo si el tratamiento como prevención podría aplicarse como una estrategia para combatir el Long Covid en general, o para poblaciones de riesgo seleccionadas.
La pregunta más urgente de si algún medicamento antiviral podría ser útil directamente como tratamiento para el Long Covid no tiene respuesta aún. Como la persistencia viral probablemente no sea importante para la patogenia del Long Covid, sería sorprendente cualquier efecto directo de los antivirales sobre el Long Covid.
Los corticosteroides, como la dexametasona y la prednisolona, se usan ampliamente en pacientes hospitalizados con Covid-19 debido a su eficacia comprobada contra la enfermedad grave, pero no son efectivos en la Covid-19 leve. No hay evidencia de que el tratamiento con corticosteroides en la Covid-19 aguda pueda prevenir el Long Covid (15). Sin embargo, un pequeño estudio sugiere algún efecto beneficioso sobre la disgeusia de un tratamiento de corta duración con corticosteroides orales en combinación con entrenamiento olfativo (8). Datos disponibles, hasta el momento , no respaldan el uso generalizado de corticosteroides en personas por lo demás sanas, ya que los riesgos de efectos secundarios superarían los beneficios marginales.
El manejo del Long Covid carece de terapias médicas comprobadas. Sin embargo, la rehabilitación física se considera útil. La terapia cognitiva ha sido prometedora en el manejo de otros síndromes postinfecciosos, pero queda por determinar cualquier beneficio en el Long Covid.
Mi punto de vista.
El virus SARS-CoV-2 creado en un laboratorio en Wuhan, China y causante de más de 6 millones de muertes en los tres años de pandemia, no deja de asombrarnos y dejarnos atónitos con el daño que produce a nuestro organismo ya sea tempranamente o tardíamente. El estudio realizado en U.K. y publicado recientemente en Nature (2022)(https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5) es a mi parecer el que más y mejor ha ilustrado la patología y los trastornos cerebrales crónicos secundarios a una infección por Covid-19 leve y amerita un resumen más minucioso.
Douaud,G., y colaboradores, investigaron los cambios cerebrales en 785 participantes del Biobanco del Reino Unido (de 51 a 81 años) a los que se les tomaron imágenes de resonancia magnética (MRI) dos veces, incluidos 401 casos que dieron positivo por infección con SARS-CoV-2 entre sus dos escaneos, con 141 días en promedio separando su diagnóstico y el segundo escaneo y 384 controles. Las personas desarrollaron Covid-19 entre marzo de 2020 y abril de 2021; tenían una edad media de 58,9 años en su primera resonancia magnética y 62,1 en la segunda. Los otros 384 participantes eran controles emparejados por edad y sexo.
Sorprendentemente, identificaron efectos longitudinales significativos al comparar los dos grupos, que incluyen: (i) una mayor reducción en el grosor de la materia gris y el contraste tisular en la corteza orbitofrontal y la circunvolución parahipocampal, (ii) mayores cambios en los marcadores de daño tisular en regiones conectadas funcionalmente a la corteza olfativa primaria, y (iii) una mayor reducción en el tamaño global del cerebro. Los participantes infectados también mostraron, en promedio, un mayor deterioro cognitivo entre los dos puntos de tiempo. Es importante destacar que estos efectos longitudinales, cognitivos y de imágenes aún se observaron después de excluir los 15 casos que habían sido hospitalizados. El daño tisular y la contracción en áreas del cerebro relacionadas con el olfato se observaron meses después de que las personas tuvieran una infección leve por SARS-CoV-2, según mostraron datos longitudinales del Biobanco del Reino Unido.
Los pacientes con Covid-19 también tuvieron una mayor reducción en el tamaño global del cerebro. En promedio, los participantes infectados mostraron un mayor deterioro cognitivo.
A pesar de que la infección fue leve para el 96 % de los participantes del estudio, se detectó una mayor pérdida de volumen de materia gris y un mayor daño tisular en los participantes infectados, en promedio 4,5 meses después de la infección. También encontraron una mayor disminución en sus habilidades mentales para realizar tareas complejas, y este empeoramiento mental estaba relacionado con estas anomalías cerebrales. Los datos del MRI demuestran que las vías olfatorias en el cerebro están atróficas en estos pacientes como grupo. Esto también incluye áreas involucradas en la cognición.
Independientemente, Guo y colaboradores ( Front. Aging Neurosci., 17 March 2022 , https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.804937) encontraron un patrón constante de déficits de memoria en aquellos que habían experimentado la infección por Covid-19, y los déficits aumentaron con la gravedad de los síntomas continuos autoinformados. La fatiga/síntomas mixtos durante la enfermedad inicial y los síntomas neurológicos en curso fueron predictivos del rendimiento cognitivo. El reporte de Guo y colaboradores confirma y extiende los resultados de Douaud y colaboradores.
Hay varios mecanismos por los cuales la infección por SARSCoV-2 puede provocar síntomas neurológicos y cambios estructurales y funcionales en el cerebro.
El primero postulado fué de que el SARS-CoV-2 pueda ingresar al sistema nervioso central (SNC) por medio de la migración a través de la cavidad nasal y la vía olfativa o el tráfico a través de la barrera hematoencefálica. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes vivos con manifestaciones neuropsiquiátricas ha fallado casi uniformemente en la detección del RNA SARS-CoV-2 viral determinada por PCR. De hecho, los estudios histopatológicos del tejido cerebral de pacientes que fallecieron con Covid-19 agudo revelan solo una detección limitada de RNA o proteína viral del SARS-CoV-2 en el cerebro (3, 4), en consonancia con los hallazgos en el LCR de pacientes vivos.
En cambio, la preponderancia de la evidencia del LCR y el tejido cerebral sugiere que la activación inmune y la inflamación dentro del SNC son los principales impulsores de la enfermedad neurológica en Covid-19.
El examen de muestras de LCR de pacientes vivos revela neuroinflamación y respuestas neuroinmunes aberrantes durante el Covid-19. El LCR muestra una regulación positiva en la expresión de genes regulados por interferón en células dendríticas, junto con linfocitos T activados y células asesinas naturales (NK). Esto va acompañado de un aumento de interleucina-1 (IL-1) e IL-12, que no se observa en el plasma sanguíneo (5).
La hipótesis más atractiva y coherente para mi para explicar los hallazgos recientes sobretodo en cerebro en personas con Long Covid y que explica fácilmente : el proceso de inflamación y actividad de los componentes humorales y celulares del sistema inmune, y la evidencia de una expansión clonal específica en el LCR de linfocitos T y anticuerpos que reconocen epítopos de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que reaccionan de forma cruzada con antígenos neuronales, es un mecanismo autoinmune que cause daño persistente del sistema nervioso central observado en las personas con Long Covid .
Los estudios de autopsia de pacientes con Covid-19 muestran infiltración de macrófagos, linfocitos T CD8+ en regiones perivasculares y activación microglial generalizada en todo el cerebro . El análisis del tejido cerebral también ha confirmado la infiltración de linfocitos T CD8+ y la activación microglial sin evidencia de detección de RNA del SARS-CoV-2 en las células del parénquima cerebral, datos que demuestran la actividad del sistema inmune y el proceso inflamatorio subsecuente .
Dicho proceso autoinmune sería desencadenado por la infección con SARSCoV-2 al proporcionar antígenos que semejan muy de cerca (tienen reacción cruzada) a proteinas normalmente presentes en las neuronas y otros componentes del sistema nervioso central, en personas con susceptibilidad genética codificada en el sistema de histocompatibilidad (HLA) de las personas, que desarrollan Long Covid con daño persistente o recurrente del sistema nervioso central. Procesos autoinmunes similares se podrían manifestar en otros sistemas como el cardiovascular, respiratorio o renal que han sido poco estudiados al día de hoy.
Existe un excelente precedente para esta hipótesis de respuesta autoinmune desencadenada por una infección viral. Se sabe ahora que el virus de Epstein Barr tiene un papel preponderante en inducir y desencadenar la respuesta autoinmune crónica y persistente observada en los pacientes con Esclerosis Múltiple ( https://eju.tv/2022/02/el-virus-epstein-barr-desencadena-la-esclerosis-multiple/).
El otro grupo de manifestaciones clínicas frecuentemente observadas en el Long Covid ( desgano, decaimiento, fatiga, dolores musculoesqueléticos, etc) pueden ser manifestaciones del proceso inflamatorio/autoinmune crónico subyacente en las personas con Long Covid. Algo similar se observa en varias enfermedades autoinmunes sistémicas y crónicas como Lupus Sistémico Eritematoso y Esclerosis Múltiple.
La hipótesis autoinmune como fisiopatogenia del Long Covid ofrece la posibilidad de tratamiento de los pacientes con Long Covid con inmunomodulares, anti-inflamatorios e inmunosupresores. De ahí la necesidad de realizar más investigación que refute o apoye esta hipótesis.
El tratamiento con anti-virales en el Long Covid ya instalado sería absurdo, dado que se ha demostrado repetidamente que no hay evidencia del SARSCoV-2 en las lesiones del cerebro. Algo más racional y potencialmente útil, será el ver si los tratamientos que eliminan al SARSCoV-2 eficientemente en las etapas iniciales de la infección (i.e. La Tripleta y Paxlovid) pueden prevenir el desarrollo del Long Covid .
Perspectivas futuras
Dos años después de la pandemia, la definición de caso y la epidemiología del Long Covid aún no están bien establecidas, y la patogenia y las posibles intervenciones se desconocen en gran medida.
Existe una necesidad urgente de investigar la fisiopatogenia del Long Covid para comprender cómo prevenir y tratar mejor este problema de salud pública. Para la sociedad es fundamental saber si las intervenciones antes o durante la enfermedad aguda afectarán la duración y el pronóstico a largo plazo del Covid. Esto tendrá un impacto en las estrategias de vacunación, particularmente en los grupos de edad más jóvenes donde la enfermedad grave es rara, pero las dificultades cognitivas duraderas son una preocupación particular.
En la actualidad, la variante Omicron está abrumando a las sociedades de todo el mundo. Si bien aparentemente causa una enfermedad más leve y menos hospitalizaciones ( aunque no esté claro si esto se debe a las características de Omicron o a que los huéspedes infectados por Ómicron han sido vacunados y tienen inmunidad protectora), es demasiado pronto para decir si el riesgo de Long Covid también es menor. De lo contrario, las perspectivas de que millones de personas infectadas padezcan Long Covid podrían tener un grave impacto en la salud pública. Mientras los gobiernos ahora debaten si la ola de la variante Omicron altamente contagiosa, justifica cuarentenas continuas y fuertes medidas de control de infecciones, es vital obtener más información sobre los síntomas persistentes después de la infección con Omicron y otras variantes.
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Figura 1. Modalidades de resonancia magnética y ejemplos de resultados de la tubería de análisis. (A) T1: volúmenes corticales (izquierda; la estimación del volumen parcial GM se muestra como ejemplo) y volúmenes subcorticales (derecha); (B) T2-FLAIR: hiperintensidades de sustancia blanca (total en amarillo, periventricular en rojo, profundo en azul) y volumen e intensidad del bulbo olfatorio; (C) dMRI: difusividad media de los principales tractos de materia blanca (imagen MD promedio de todos los sujetos mostrados con fines de visualización); (D) Imágenes ponderadas de susceptibilidad (imágenes promedio entre sujetos que se muestran con fines de visualización): T * 2 (izquierda) y QSM (derecha); (E) ASL: flujo sanguíneo cerebral corregido por volumen no parcial (izquierda: umbral inferior establecido en 20 ml/100 g/min para fines de visualización) y tiempo de tránsito arterial (derecha).(Tomado de https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5).
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.