Un estudio reciente arroja luz sobre cómo la obesidad puede cambiar el sistema inmunológico y cómo los médicos podrían tratar mejor las alérgias y el asma en las personas obesas.
El nuevo estudio se publica en la revista Nature[ Bapat, S.P., Whitty, C., Mowery, C.T. et al. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04536-0)].
Décadas de trabajo han esclarecido las vías transcripcionales y de señalización de las citoquinas que controlan la diferenciación de los linfocitos T y han abierto el camino hacia terapias biológicas dirigidas que son efectivas en una variedad de enfermedades autoinmunes, alérgicas e inflamatorias. Evidencia reciente indica que la obesidad y las enfermedades metabólicas también pueden influir en el sistema inmunitario, aunque los mecanismos y efectos sobre los resultados de la inmunoterapia aún se desconocen en gran medida.
En su trabajo, Bapat y colegas, utilizando dos modelos de dermatitis atópica, mostraron que los ratones delgados y obesos generan respuestas inmunitarias marcadamente diferentes. La obesidad convirtió la clásica enfermedad predominantemente ejecutada por linfocitos de ayuda (helpers) T tipo 2 (TH2) asociada con dermatitis atópica en una enfermedad más grave con inflamación prominente causada por linfocitos tipo TH17. También observaron respuestas divergentes a las terapias biológicas dirigidas a las citocinas TH2, que protegieron sólidamente a los ratones delgados, pero exacerbaron la enfermedad en los ratones obesos.
La secuenciación de ARN de una sola célula junto con análisis de unión de todo el genoma reveló una disminución de la actividad del receptor-γ activado por el proliferador de peroxisomas del receptor nuclear (PPARγ) en linfocitos TH2 de ratones obesos en compración con ratones delgados. La ablación condicional de PPARγ en linfocitos T reveló que se requiere PPARγ para enfocar la respuesta de TH in vivo hacia un estado predominante de TH2 y prevenir la inflamación aberrante de TH17. El tratamiento de ratones obesos con un agonista PPARγ de molécula pequeña limitó el desarrollo de la patología TH17 y desbloqueó la capacidad de respuesta terapéutica a las terapias biológicas anti-TH2 dirigidas. Estos estudios revelan los efectos de la obesidad en las enfermedades inmunológicas y sugieren un enfoque de medicina de precisión para atacar la desregulación inmunológica causada por la obesidad.
Los hallazgos de Bapat y colaboradores demuestran cómo las diferencias en nuestros estados metabólicos individuales pueden tener un impacto importante en la inflamación y cómo los medicamentos disponibles podrían mejorar los resultados de salud.
Los investigadores encontraron que cuando los ratones se volvían obesos al consumir una dieta rica en grasas antes de la inducción de la dermatitis, desarrollaban una enfermedad más grave que los animales delgados. Lo que esperaban ver en los ratones obesos era solo un mayor grado del mismo tipo de inflamación. En cambio, observaron un tipo de inflamación completamente diferente.
Los científicos habían considerado la dermatitis atópica como una enfermedad TH2; eso significa que los linfocitos TH2 son los que causan la inflamación de la piel.
En ratones con dermatitis atópica, los investigadores observaron que los linfocitos TH2 estaban activos. Sin embargo, en ratones obesos con la misma condición, los linfocitos TH17 se activaron, lo que significaba que, a nivel molecular, la dermatitis atópica era completamente diferente en los ratones obesos.
Cuando Bapat y sus colegas trataron a ratones obesos con un fármaco conocido por reducir la dermatitis atópica, empeoró significativamente la enfermedad.
Esto sugiere que puede tener gemelos idénticos que se presenten en el hospital con la misma enfermedad, pero si uno es obeso y el otro es delgado, tal vez el mismo medicamento no funcione en ambos.
Los investigadores sospecharon que la disfunción en una proteína llamada PPARγ podría estar mediando en el vínculo entre la obesidad y la inflamación. En 1995, Evans y su equipo descubrieron que PPARγ era un regulador maestro de las células grasas y un objetivo de un fármaco aprobado para la diabetes.
Cuando los científicos trataron ratones obesos con dermatitis atópica con uno de estos fármacos activadores de PPARγ, llamado rosiglitazona, la piel de los animales mejoró y el perfil molecular de su enfermedad cambió de inflamación TH17 a TH2. Además, los fármacos dirigidos a la inflamación TH2 fueron entonces, casi como en ratones delgados, capaces de mejorar la dermatitis atópica de los animales obesos.
El estudio demuestra cómo la obesidad provoca un cambio en la inflamación que tiene consecuencias para la patología de la enfermedad alérgica y la eficacia de las terapias inmunitarias que se dirigen a la inflamación asociada con TH2.
Lo que hay que investigar ahora es exactamente cómo ocurre el cambio de linfocitos TH2 a TH17.
Este es un caso en el que este descubrimiento científico podría tener una aplicación muy segura y rápida a la terapia en personas. Los hallazgos preclínicos sugieren que estos medicamentos ya aprobados por la FDA pueden tener un beneficio de cotratamiento único en ciertos pacientes.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.