Dirigirse a la mitofagia para activar el reciclaje de las mitocondrias defectuosas durante el envejecimiento es una estrategia para mitigar el declive muscular.
Actualmente no existen intervenciones efectivas para contrarrestar el declive muscular asociado con la edad. Mientras que un declive gradual en la masa muscular y la fuerza con el envejecimiento es natural, los factores ambientales como la dieta y el ejercicio dictan la trayectoria del declive. Ejercicio y la nutrición saludable son las principales intervenciones para prevenir y controlar el deterioro de la salud muscular y las enfermedades metabólicas asociadas con la edad. Desafortunadamente, los regímenes de ejercicio requieren altos niveles de adherencia, que pueden ser difíciles de mantener.
La disfunción mitocondrial es un sello distintivo del envejecimiento y está íntimamente relacionada con el deterioro del músculo esquelético relacionado con la edad. Los estudios asocian el deterioro de la función mitocondrial con una velocidad de marcha lenta, fatiga muscular, pérdida de fuerza y, en última instancia, el desarrollo de sarcopenia (pérdida de las células del músculo). Por lo tanto, mejorar la salud mitocondrial es una estrategia viable para mejorar la salud muscular. Se ha demostrado que el ejercicio activa la mitofagia, es decir, la eliminación y el reciclaje de las mitocondrias disfuncionales, y promueve la biogénesis mitocondrial.
Hasta la fecha, las intervenciones nutricionales se han centrado en estimular las vías anabólicas a través de la suplementación con proteínas. Estimular la mitofagia para revertir la disfunción mitocondrial relacionada con el envejecimiento representa un enfoque nutricional novedoso para abordar el deterioro de la salud muscular y celular asociado con la edad.
La Urolitina A (UA) es un metabolito postbiótico de elagitaninos, compuestos polifenólicos presentes en alimentos como la granada, las bayas y las nueces, derivado del microbioma intestinal. Se ha demostrado que la administración de UA induce la mitofagia y la función mitocondrial en modelos clínicos de envejecimiento y enfermedad. A nivel fisiológico, la AU mejoró la función muscular en nemátodos, roedores jóvenes, ratones viejos, y trastornos de desgaste muscular como la distrofia muscular de Duchenne. Otros beneficios para la salud de la AU se observaron en enfermedades asociadas con la edad como trastornos cardíacos, neurodegenerativos y osteoartritis, así como en enfermedades inflamatorias intestinales y lesión renal aguda.
Desde una perspectiva traslacional clínica, se ha demostrado que el AU es seguro y biodisponible en humanos y que mejora la expresión génica en el músculo esquelético y mejorar la salud celular después de una administración oral de 4 semanas en adultos mayores sedentarios. Un ensayo clínico aleatorizado reciente en adultos mayores también demostró mejoras en la resistencia muscular con la ingesta a largo plazo de AU.
El reciente estudio de Singh,A.,y colaboradores publicado esta semana en CELL (DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100633) provee prueba clínica contundente de que AU aumenta la fuerza y resistencia muscular en adultos y disminuye biomarcadores de inflamación y disfunción de las mitocondrias.
Este ensayo clínico aleatorizado exploró el impacto de la suplementación oral a largo plazo con AU en una variedad de criterios de valoración funcionales relacionados con la salud muscular y el rendimiento físico en humanos de mediana edad. El nuevo estudio se basa en los hallazgos de ensayos previamente informados con AU en adultos mayores que demostraron tanto el impacto biológico de AU en la salud mitocondrial en el músculo esquelético como una mejora en la resistencia muscular y la resistencia a la fatiga con la suplementación a largo plazo de AU.
El ensayo clínico de Singh,et.al., fue diseñado para evaluar los beneficios de AU en adultos de mediana edad en una variedad de puntos finales fisiológicos y de biomarcadores durante un período más largo de 4 meses. Las biópsias musculares se han utilizado para un primer análisis completo de biomarcadores de proteínas y mRNA modulados en humanos después de una intervención a largo plazo con AU.
Se seleccionó una población de mediana edad con sobrepeso, IMC elevado y resistencia física media, ya que se sabe que las alteraciones metabólicas vinculadas al sobrepeso u obesidad conducen a la disfunción mitocondrial y al envejecimiento muscular acelerado. Se realizó una intervención de 4 meses, seleccionado como el período más corto para observar mejoras en los parámetros funcionales relacionados con la salud muscular, dado el tiempo requerido a nivel celular para remodelar el tejido del músculo esquelético e impactar la fuerza muscular y la capacidad aeróbica. En comparación, los estudios de regímenes de ejercicio generalmente se enfocan en períodos de intervención de 6 a 12 meses para observar beneficios funcionales en el rendimiento físico y la función muscular.
Entre varios resultados positivos y clínicamente significativos observados en el estudio de Singh y cols. , el más sorprendente fue el impacto en la fuerza muscular de las piernas. Observamos una fuerza muscular significativamente mejorada en la parte inferior del cuerpo en el músculo esquelético isquiotibial en ambas dosis (500 y 1000 mg por día) de AU. Mantener la fuerza y la resistencia de la parte inferior del cuerpo es esencial para un envejecimiento saludable. Las relaciones entre las mejoras de la fuerza muscular con la capacidad para caminar y la capacidad de ejercicio se han documentado en múltiples estudios longitudinales sobre el envejecimiento.
A diferencia de la fuerza muscular, que mejoró con ambas dosis de AU, los resultados mostraron que solo la dosis más alta de AU condujo a mejoras clínicamente relevantes en las medidas de rendimiento físico (caminata de 6 minutos) y resistencia aeróbica (VO2 máximo). Esto podría indicar un efecto dosis-respuesta con AU y también sugiere que las medidas de todo el cuerpo pueden requerir una suplementación más prolongada. Es particularmente notable que el grupo al que se administró la dosis alta de AU (1000 mg) aumentó la distancia recorrida en >30 m durante la caminata de 6minutos, ya que esto refleja una diferencia clínicamente significativa en la movilidad.
El hecho de que el tratamiento con AU mejore los resultados relacionados con el rendimiento físico en ausencia de cualquier régimen de ejercicio es un hallazgo importante para el campo. La suplementación con dosis altas (1000 mg/d) y bajas (500 mg/d) de AU produjo mejoras (4,30 % y 3,90 %, respectivamente) en la PPO (el criterio principal de valoración) en comparación con el grupo de placebo desde el inicio. Aunque estos cambios son de pequeña magnitud, son importantes en el contexto del envejecimiento y de la población estudiada.
La capacidad de generar resultados de potencia proviene de una combinación de velocidad de contracción muscular, fuerza muscular dinámica y capacidad bioenergética intrínseca, lo que hace que la producción de potencia muscular sea un componente esencial de la locomoción y la función humana. El VO2 pico mejoró en ~10 % en el grupo de dosis altas de AU, y el efecto ya se manifestó 2 meses después de la suplementación con AU y se mantuvo a los 4 meses. Estas mejoras en la resistencia aeróbica son similares a las que se han observado previamente en pruebas de régimen de ejercicio de la misma duración en sujetos con poca resistencia y capacidad funcional.
Junto con su beneficio sobre la salud mitocondrial, el AU también redujo los biomarcadores plasmáticos de inflamación. La reducción de la PCR(proteína C reactiva) por AU es particularmente relevante, ya que la concentración de PCR circulante se asocia positivamente con un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad y con una peor salud inmunológica. Estos datos de biomarcadores indican cómo la suplementación con AU ofrece un doble beneficio potencial para la salud muscular, al mejorar la función mitocondrial, al mismo tiempo que actúa para reducir la inflamación crónica relacionada con la edad o el envejecimiento, ya que la eliminación de las mitocondrias disfuncionales reduce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la liberación de DNA mitocondrial y cardiolipinas, desencadenantes conocidos de las respuestas inflamatorias. A su vez, la reducción de los marcadores inflamatorios mediada por AU podría contribuir a atenuar su regulación negativa de los efectores de la biogénesis mitocondrial, como PGC1a y SIRT1, lo que permite la generación de nuevas mitocondrias.
Un hallazgo clave del presente estudio es el impacto clínicamente significativo de la AU en la mejora de la fuerza muscular y el impacto positivo en la resistencia aeróbica y las medidas de rendimiento físico, como la distancia recorrida. Estos hallazgos se basan en evidencia clínica previa con AU y su uso como una intervención nutricional para apoyar la salud muscular y promover un envejecimiento saludable.
La Urolitina A se comercializa como suplemento alimenticio y por lo tanto no requiere aprobación de la FDA. Como consecuencia, se debe verificar cuidadosamente el origen, la purificación y la calidad del producto antes de adquirirlo.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.