Una tripleta de mecanismos en la fisiopatogenia del Covid-19 grave y el Long Covid

Por Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.

Foto: Organización Panamericana de la Salud

La mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 experimentan una infección aguda de leve a moderada, mientras que aproximadamente el 10 % desarrolla neumonía hipoxémica y el 3 % desarrolla una enfermedad crítica.

Los errores congénitos de la inmunidad al interferón tipoI que involucran a los sensores virales TLR7 o TLR3 pueden explicar la enfermedad crítica en 1 a 5% de las personas menores de 60 años, mientras que los autoanticuerpos neutralizantes contra los interferones tipo I IFN-α, IFN-β e IFN- ω se observan en el 15-20 % de las personas mayores de 70 años(1), lo que destaca la importancia del interferón tipo I para la inmunidad protectora contra la infección aguda por SARS-CoV-2 en las vías respiratorias.



Una fracción de niños y adultos jóvenes (probablemente los que tienen susceptibilidad genética) desarrollan MIS-C (Síndrome Multisistémico Inflamatorio en Niños) aproximadamente 4 semanas después de la infección.

Este trastorno se superpone clinicamente a la enfermedad de Kawasaki y al síndrome de shock tóxico mediado por superantígenos. Los análisis inmunológicos han revelado respuestas inmunitarias hiperinflamatorias, distintas de las de la enfermedad aguda de COVID-19 y de Kawasaki (5), y la activación de los linfocitos T, posiblemente por un superantígeno del SARS-CoV-2 (6). Hay una expansión masiva de linfocitos T que expresan la región variable de la cadena β del receptor de linfocitos T (TCR) TRBV11-2 en combinación con cadenas α de TCR variables y autoanticuerpos ampliamente reactivos (2). Curiosamente, la presentación tardía de MIS-C después de la infección está en desacuerdo con otros sindromes inducidos por superantígenos; en el caso peculiar de MIS-C podría explicarse por la persistencia viral específicamente en el intestino y la activación repetida mediada por superantígenos a través de un intestino permeable.

Se ha propuesto que la persistencia viral está asociada con el grado de activación del sistema inmunológico durante la infección aguda por SARS-CoV-2 (7). Se ha informado que los signos y síntomas después de la infección por SARS-CoV-2 también persisten incluso más tiempo en algunos niños y adultos.

La Organización Mundial de la Salud define la condición ‘post COVID’ como aquella que “ocurre en individuos con antecedentes de infección por SARS CoV-2 probable o confirmada, generalmente 3 meses desde el inicio de COVID-19 con síntomas y que duran al menos 2 meses y no puede explicarse por un diagnóstico alternativo” [(https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021(1)].

El Long Covid abarca desde una enfermedad muy leve hasta una entidad debilitante severa con daño orgánico objetivo, pero a veces la distinción entre la recuperación del síndrome posterior a la unidad de cuidados intensivos y la patología en curso no está claramente definida ni informada en los estudios.

Intrigantemente, un fenotipo multiorgánico agudo que abarca múltiples molestias neurológicas, neuropsicológicas-neurocognitivas, cardiopulmonares, gastrointestinales y dermatológicas durante la fase aguda de la COVID-19 se correlaciona con una persistencia más prolongada de signos y síntomas (8).

El Long Covid podría deberse a una tripleta de mecanismos fisiopatogénicos que actuarían solos o en conjunto y en diferentes etapas del Long Covid. Esta tripleta estaría constituida por : la persistencia viral, la activación del sistema inmunitario mediada por superantígenos del SARS-CoV-2 y la autoinmunidad.

Reservorios virales persistentes

Los signos y síntomas del Long Covid varían entre las personas y siguen un patrón de recaídas y remisiones, con picos recurrentes de fiebre como componente común. Estos hallazgos han llevado a plantear la hipótesis de que los reservorios virales persistentes pueden ser una causa del Long Covid (Fig. 1). Dichos reservorios virales podrían estar presentes incluso si una persona da negativo en las pruebas de PCR para SARS-CoV-2 de hisopados nasofaríngeos o muestras de heces. Tres estudios apoyan a esta hipótesis:1) un estudio de las respuestas de los linfocitos B a la infección por SARS-CoV-2 mostró una evolución continúa e hipermutación somática en los anticuerpos producidos contra SARS-CoV-2 hasta 6 meses después de la infección (la hipermutación de los anticuerpos y la duración larga de la respuesta de memoria  de los linfocitos B son indicativos de la presencia de antígenos virales persistentes en las células dendríticas reticulares en los ganglios linfáticos como ocurre en otros cuadros de respuestas inmunes de memoria persistentes. 2) la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 fué detectable en biópsias intestinales 4 meses después de COVID-19 leve ((9). Y 3), se identificaron proteínas virales persistentes 3 meses antes de la muerte en los pulmones de un donante de trasplante que se recuperó de COVID-19, así como en biópsias de piel obtenidas de ‘dedos de los pies de COVID’ (es decir, lesiones de sabañones) después de infección con SARS-CoV- 2(4) .Tomados en su conjunto, estos datos apoyan fuertemente la presencia de antígenos virales persistentes del SarsCov-2 durante varios meses en el organismo humano.

SUPERANTÍGENOS

Se conoce como superantígeno a un compuesto químico presentes en algunos agentes patógenos que tienen la propiedad de activar fuertemente a un grupo de linfocitos T que expresan una misma cadena beta del receptor para reconocimiento de antígenos. A diferencia de los antígenos habituales/ortodoxos que son reconocidos específicamente por el linfocito T que tiene ambas cadenas beta y alpha de su receptor específicas para reconocer una parte del agente patógeno en cuestión.

Un estudio utilizó el modelado estructural para identificar un posible motivo de superantígeno dentro de la proteína de la espiga del SARS-CoV-2 cerca del sitio de escisión S1-S26. Como apoyo indirecto a la posibilidad de estimulación mediada por superantígenos, se ha observado la expansión de células TRVB21-3+ en pacientes con MIS-C(2). Muchos patógenos contienen superantígenos capaces de activar un grupo de los linfocitos T que expresan la misma cadena Beta del receptor para reconocimiento de antígenos, como los estafilococos, que causan el síndrome de choque tóxico estafilocóccico. Muy interesante, se ha informado que este síndrome induce síntomas persistentes que son similares a los observados en la COVID19 grave y prolongada. Esta superposición de síntomas sugiere un efecto directo del superantígeno en los tejidos o una desregulación inmunitaria que da lugar a síntomas persistentes después de la infección.

La activación de linfocitos T mediada por superantígenos puede desencadenar una activación amplia de linfocitos B, y se ha demostrado la producción de autoanticuerpos contra una variedad de tejidos en MIS-C (2,5) y en pacientes con COVID-19 agudo.

Autoinmunidad

La activación crónica del sistema inmunológico por la persistencia viral puede desencadenar o  inducir respuestas autoinmunes en personas genéticamente predispuestas, y el mimetismo molecular entre los componentes de un patógeno y el tejido del huésped puede conducir a una autoinmunidad postinfecciosa específica.

Una forma particular de autoinmunidad descrita en el Long Covid es el síndrome de taquicardia ortostática postural, una forma de desregulación autonómica posiblemente inducida por autoanticuerpos funcionales que se dirigen a los receptores acoplados a la proteína G en las neuronas (Fig. 1).

Otro tipo de autoinmunidad relevante para la infección por SARS-CoV-2 es la producción de autoanticuerpos neutralizantes contra los interferones tipo I, lo que explica una fracción considerable de los casos de neumonía hipoxémica por COVID-19 (1). Se ha demostrado que tales autoanticuerpos neutralizantes están presentes antes de la infección por SARS-CoV-2, debido a infecciones o vacunas previas, por lo que los pacientes con estos autoanticuerpos neutralizantes están claramente en riesgo de desarrollar COVID-19 grave, como ha sido documentado. Tales autoanticuerpos neutralizantes anti-interferon I, también pueden incrementarse aún más después de una infección aguda por SARS-CoV-2, en cuyo caso podrían coadyuvar en la persistencia viral, la formación de un reservorio viral y un Long Covid.

El estudio realizado en U.K. y publicado recientemente en Nature (2022)(https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5) es a mi parecer el que más y mejor ha ilustrado la patología y los trastornos cerebrales crónicos secundarios a una infección por Covid-19 leve y amerita un resumen más minucioso. Douaud,G., y colaboradores, investigaron los cambios cerebrales en 785 participantes del Biobanco del Reino Unido (de 51 a 81 años) a los que se les tomaron imágenes de resonancia magnética (MRI) dos veces, incluidos 401 casos que dieron positivo por infección con SARS-CoV-2 entre sus dos escaneos, con 141 días en promedio separando su diagnóstico y el segundo escaneo y 384 controles. Las personas desarrollaron Covid-19 entre marzo de 2020 y abril de 2021; tenían una edad media de 58,9 años en su primera resonancia magnética y 62,1 en la segunda. Los otros 384 participantes eran controles emparejados por edad y sexo.

Sorprendentemente, identificaron efectos longitudinales significativos al comparar los dos grupos, que incluyen: (i) una mayor reducción en el grosor de la materia gris y el contraste tisular en la corteza orbitofrontal y la circunvolución parahipocampal, (ii) mayores cambios en los marcadores de daño tisular en regiones conectadas funcionalmente a la corteza olfativa primaria, y (iii) una mayor reducción en el tamaño global del cerebro. Los participantes infectados también mostraron, en promedio, un mayor deterioro cognitivo entre los dos puntos de tiempo. Es importante destacar que estos efectos longitudinales, cognitivos y de imágenes aún se observaron después de excluir los 15 casos que habían sido hospitalizados. El daño tisular y la contracción en áreas del cerebro relacionadas con el olfato se observaron meses después de que las personas tuvieran una infección leve por SARS-CoV-2, según mostraron datos longitudinales del Biobanco del Reino Unido.

Los pacientes con Covid-19 también tuvieron una mayor reducción en el tamaño global del cerebro. En promedio, los participantes infectados mostraron un mayor deterioro cognitivo.

A pesar de que la infección fue leve para el 96 % de los participantes del estudio, se detectó una mayor pérdida de volumen de materia gris y un mayor daño tisular en los participantes infectados, en promedio 4,5 meses después de la infección. También se encontraron una mayor disminución en sus habilidades mentales para realizar tareas complejas, y este empeoramiento mental estaba relacionado con estas anomalías cerebrales. Los datos del MRI demuestran que las vías olfatorias en el cerebro están atróficas en estos pacientes como grupo. Esto también incluye áreas involucradas en la cognición.

La preponderancia de la evidencia del LCR y el tejido cerebral sugiere que la activación inmune y la inflamación dentro del SNC son los principales impulsores de la enfermedad neurológica en Covid-19.

El examen de muestras de LCR de pacientes vivos revela neuroinflamación y respuestas neuroinmunes aberrantes durante el Covid-19. El LCR muestra una regulación positiva en la expresión de genes regulados por interferón en células dendríticas, junto con linfocitos T activados y células asesinas naturales (NK). Esto va acompañado de un aumento de interleucina-1 (IL-1) e IL-12, que no se observa en el plasma sanguíneo.

No se ha detectado SARSCoV-2 con ningún método en cerebro ó LCR en varios reportes independientes,lo que implica que el virus en si NO  es la causa de las abnormalidades inflamatorias y degenerativas descritas arriba.

La hipótesis más atractiva y coherente para mí para explicar los hallazgos recientes sobretodo en cerebro en personas con Long Covid y que explica fácilmente: el proceso de inflamación y actividad de los componentes humorales y celulares del sistema inmune, y la evidencia de una expansión clonal específica en el LCR de linfocitos T y anticuerpos que reconocen epítopos de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que reaccionan de forma cruzada con antígenos neuronales, es un mecanismo autoinmune que cause daño persistente del sistema nervioso central observado en las personas con Long Covid.

Los estudios de autopsia de pacientes con Covid-19 muestran infiltración de macrófagos, linfocitos T CD8+ en regiones perivasculares y activación microglial generalizada en todo el cerebro. El análisis del tejido cerebral también ha confirmado la infiltración de linfocitos T CD8+ y la activación microglial sin evidencia de detección de RNA del SARS-CoV-2 en las células del parénquima cerebral, datos que demuestran la actividad del sistema inmune y el proceso inflamatorio subsecuente.

Dicho proceso autoinmune sería desencadenado por la infección con SARSCoV-2 al proporcionar antígenos que semejan muy de cerca (tienen reacción cruzada) a proteinas normalmente presentes en las neuronas y otros componentes del sistema nervioso central, en personas con susceptibilidad genética codificada en el sistema de histocompatibilidad (HLA) de las personas, que desarrollan Long Covid con daño persistente o recurrente del sistema nervioso central. Procesos autoinmunes similares se podrían manifestar en otros sistemas como el cardiovascular, respiratorio o renal que se empiezan a estudiar (ver texto arriba para evidencias autoinmunes cardiovasculares y los autoanticuerpos contra Interferon tipo I).

Existe un excelente precedente para esta hipótesis del desarrollo de una enfermedad autoinmune desencadenada por una infección viral. Se sabe ahora que el virus de Epstein Barr tiene un papel preponderante en inducir y desencadenar la respuesta autoinmune crónica y persistente observada en los pacientes con Esclerosis Múltiple ( https://eju.tv/2022/02/el-virus-epstein-barr-desencadena-la-esclerosis-multiple/).

El otro grupo de manifestaciones clínicas frecuentemente observadas en el Long Covid ( desgano, decaimiento, fatiga, dolores musculoesqueléticos, etc) pueden ser manifestaciones del proceso autoinmune crónico subyacente en las personas con Long Covid. Algo similar se observa en varias enfermedades autoinmunes sistémicas y crónicas como Lupus Sistémico Eritematoso y Esclerosis Múltiple.

La hipótesis autoinmune como uno de los mecanismos fisiopatogénicos del Long Covid ofrece la posibilidad de tratamiento de los pacientes con Long Covid con inmunomodulares, anti-inflamatorios e inmunosupresores. De ahí la necesidad de realizar más investigación que refute o apoye esta hipótesis.

Referencias Bibliográficas.

Zhang, Q. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04447-0 (2022).

Sancho-Shimizu, V. et al. J. Exp. Med. 218, e20210446 (2021).

Andreakos, E. et al. Nat. Immunol. 23, 159–164 (2022).

Arkin, L. M. et al. J. Invest. Dermatol. 141, 2791–2796 (2021).

Consiglio, C. R. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.016(2020).

Cheng, M. H. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 117, 25254–25262 (2020).

Brodin, P. Immunity https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.014 (2022).

Sahanic, S. et al. Clin. Infect. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciab978 (2021).

Gaebler, C. et al. Nature 591, 639–644 (2021).

Rosene, K. A., Copass, M. K., Kastner, L. S., Nolan, C. M. & Eschenbach, D. A. Ann. Intern. Med. 96, 865 (1982).