¿Prevenir y tratar el quimiocerebro?

 

También conocido como deterioro cognitivo relacionado con el cáncer, el quimiocerebro puede estar marcado por problemas graves de memoria, falta de agudeza mental y lo que a menudo se describe como una «niebla mental.



Un efecto secundario de algunos tratamientos contra el cáncer comúnmente conocido como «quimiocerebro» ha recibido una atención cada vez mayor por parte de los investigadores en los últimos años. A menudo denominado deterioro cognitivo relacionado con el cáncer, el quimiocerebro puede estar marcado por graves problemas de memoria, falta de agudeza mental y lo que muchas personas que lo experimentan lo describen como “niebla mental”.

Se estima que los problemas cognitivos relacionados con la quimioterápia para tratar  cánceres, afectan a más de la mitad de los sobrevivientes de cáncer. Actualmente no hay medicamentos aprobados por la FDA para tratar los problemas cognitivos relacionados con el tratamiento del cáncer, y la investigación que examina los mecanismos moleculares responsables de ellos ha sido limitada.

Durante muchos años,   la Dra. Salvemini ha estudiado el dolor inducido por la quimioterápia en las manos, los pies y otras extremidades, conocido como neuropatía periférica. Los estudios de su equipo en ratas mostraron que los medicamentos de quimioterápia alteran los niveles de S1P, que transmite señales vinculadas a actividades importantes dentro del sistema del dolor. Sus estudios previos también relacionaron el dolor con altos niveles de S1P en partes del sistema nervioso central. La Dra. Salvemini y su equipo se preguntaron si un aumento en S1P podría explicar en parte los problemas cognitivos que a menudo se relacionan con la quimioterápia.

El fármaco de quimioterápia cisplatino es causa frecuente de el quimiocerebro.

En el reciente estudio  publicado el 1 Sept.,2022 en J.Clin. Investigation , los investigadores trataron ratones sanos con un protocolo de cisplatino similar al que se usa en humanos. Dos semanas después de recibir la última dosis, a muchos de los ratones les costó completar una batería de pruebas conductuales para la función cognitiva (p. ej., laberintos), mientras que los ratones que recibieron un placebo no tuvieron tales problemas.

Luego, los investigadores analizaron áreas del cerebro de los ratones que son importantes para la cognición.   Encontraron que los niveles de S1P habían aumentado en esas áreas del cerebro después del tratamiento con cisplatino, lo que provocó otros cambios cerebrales, incluida la inflamación, que se han relacionado con el deterioro cognitivo.

Para ejercer sus efectos, S1P debe unirse a una proteína receptora en la superficie de las células llamada S1PR1. La FDA aprobó dos medicamentos  que bloquean/ interfieren con este proceso, ozanimod (Zeposia) y fingolimod (Gilenya), para usar como tratamiento de la esclerosis múltiple ( los linfocitos requieren de la interacción del receptor en su membrana celular para SP1 para poder recircular por los órganos a través de los vasos linfáticos y sanguíneos. Al bloquear el receptor para SP1 con Fingolimod, los linfocitos quedan atrapados en los órganos linfoides y no pueden recircular y entrar a sitios de inflamación en el cerebro de esos pacientes ).

Cuando los investigadores administraron Fingolimod a ratones antes de que fueran tratados con cisplatino,  encontraron que este medicamento  es muy efectivo para prevenir el quimiocerebro en los ratones.

Asi pues, Salvemini y colaboradores ( publicado el 1 Sept.,2022 en J.Clin. Investigation),  identificaron lo  que puede ser una alteración bioquímica clave responsable del quimiocerebro en personas tratadas con cisplatino.

Realizado en gran parte en ratones, el estudio mostró que el tratamiento con cisplatino condujo a niveles más altos de una sustancia , llamada S1P, en áreas del cerebro responsables de funciones como la memoria y el procesamiento de la información. El aumento de S1P tuvo varios efectos biológicos que resultan en el quimiocerebro, incluida la alteración de la actividad mitocondrial en las células cerebrales y el desarrollo de inflamación. Los investigadores también encontraron que los tratamientos que se dirigen a bloquear el receptor  para S1P, como Fingolimod,  previno los síntomas similares a los del quimiocerebro en ratones tratados con cisplatino.

Será muy importante investigar a continuación si Fingolimod no sólo podría prevenir el desarrollo de los síntomas del quimiocerebro, sinó también revertir los síntomas del deterioro cognitivo una vez que se hayan desarrollado.

Un número significativo de pacientes con cáncer que se someten a  tratamiento con cisplatino  se ven afectados por un deterioro cognitivo persistente; hay millones de personas cuyas vidas diarias se ven realmente afectadas. Los hallazgos de Salvemini y colegas ofrecen la posibilidad de usar Fingolimod para prevenir el quimiocerebro.

 En el futuro, será muy importante analizar si los mismos cambios biológicos que encontraron con el cisplatino en ratones ocurren con otros tipos de agentes de quimioterápia, como los taxanos(e.g. paclitaxel).

Es necesario realizar más investigaciones antes de que estos medicamentos puedan usarse para prevenir los problemas cognitivos relacionados con la quimioterapia en las personas.  Pero el hecho de que ya estén aprobados por la FDA significa que la línea de tiempo no es como el típico descubrimiento de fármacos que toma muchos años para entrar en ensayos clínicos.

Una posible preocupación sobre el uso del Fingolimod en personas con cáncer es que podría hacer que la quimioterápia sea menos eficaz. Sin embargo, otros estudios en ratones han sugerido que este medicamento no interfiere con la capacidad de la quimioterápia para reducir los tumores.

En una investigación reciente, la Dra. Janelsins ha estudiado los cambios cognitivos a lo largo del tiempo en personas que han recibido tratamiento contra el cáncer. Dirigió dos estudios a nivel nacional realizados a través del Programa de Investigación de Oncología Comunitaria del NCI, que encontró que la función cognitiva en personas con cáncer de mama y linfoma que fueron tratadas con quimioterápia tendió a empeorar más con el tiempo en comparación con un grupo de control. Su equipo vió resultados similares cuando realizaron estudios en ratones con pruebas cognitivas comparables.

Encontrar maneras de tratar o prevenir el deterioro cognitivo después del tratamiento del cáncer es un problema complejo porque hay muchos más factores en juego además del tratamiento de quimioterápia. Estos factores incluyen la edad y otros problemas de salud, así como consideraciones como el estado socioeconómico y los niveles de estrés.

La edad es una consideración importante,  especialmente a medida que crece la población que envejece y los avances en el tratamiento del cáncer conducen a más sobrevivientes de cáncer a largo plazo.

Las consideraciones para los adultos que pueden tener una vulnerabilidad preexistente al deterioro cognitivo o un deterioro cognitivo preexistente serán cada vez más importantes cuando se trate de tomar decisiones sobre el tratamiento del cáncer.

Queremos ver no solo si podemos prevenir el deterioro cognitivo en personas con cáncer relacionado con la quimioterápia, sino también si podemos tratarlo y mejorarlo. La mejoría puede no ser del 100 %, pero incluso si podemos mejorarla en un 20 % o un 30 %, eso podría tener un gran impacto en la vida de alguien.

Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PhD.