¿Cómo hago y manejo el diagnóstico de tuberculosis latente?

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.

¿Qué es la infección tuberculosa latente y por qué debo tratar de diagnosticarla?

La tuberculosis (TB) es una de las causas infecciosas de muerte más comunes en el mundo. Aunque la incidencia de TB en los Estados Unidos es baja, es extremadamente frecuente en todo el mundo; en Santa Cruz se cree que un 33% de la población padece tuberculosis sea latente o clínica.

Clásicamente, la infección tuberculosa latente (LTBI) se entiende como un estado de infección crónica inactiva, clínicamente asintomática, por el patógeno bacteriano Mycobacterium tuberculosis (Mtb) que puede persistir durante muchos años.

En algunos casos, la infección latente progresa a enfermedad de tuberculosis activa sintomática y contagiosa. El diagnóstico de LTBI brinda la oportunidad de curar la infección y prevenir la progresión de la enfermedad, que representa la mayoría de los casos nuevos de TB activa en los Estados Unidos(1). El diagnóstico de LTBI es, por lo tanto, una herramienta esencial para prevenir la enfermedad en las personas, y controlar la pandemia más antigua del mundo.

El término «LTBI» se usa clínicamente para describir a las personas que se cree que están infectadas con Mtb pero que no tienen la enfermedad de TB activa. A pesar de esta definición clara, el diagnóstico de LTBI se ve empañado por áreas de incertidumbre intrínsecas a las pruebas de diagnóstico de LTBI y la heterogeneidad en la forma en que la TB se manifiesta entre los individuos. Actualmente no existen pruebas microbiológicas que puedan detectar directamente la presencia de Mtb vivo en personas con LTBI y, por lo tanto, la infección latente se infiere indirectamente por la detección de respuestas inmunitarias adaptativas dirigidas contra los antígenos de TB. Agregando matices al modelo clásico de enfermedad de TB, la nueva evidencia sugiere que la infección latente y activa representan polos opuestos en un espectro continuo de actividad de la enfermedad(2).

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Algunas personas clínicamente asintomáticas que dan positivo en la prueba de LTBI pueden haber eliminado la infección; otros pueden tener una enfermedad incipiente o subclínica, y la evidencia del modelo de TB en primates no humanos sugiere que una gama de los estados de enfermedad pueden estar presentes incluso dentro del mismo individuo (3).

Estos factores muestran que la LTBI clínica es una entidad compleja que surge de una variedad de condiciones biológicas subyacentes. Se requiere información clínica adicional sobre el paciente para guiar la interpretación de los resultados de las pruebas de diagnóstico de LTBI y para navegar con éxito las decisiones de manejo.

¿A quién debo hacer la prueba de LTBI?

En entornos con una baja carga de TB, se recomienda la prueba de LTBI para dos grupos de personas: (1) poblaciones con una probabilidad conocida o alta de exposición a Mtb; y (2) personas con un alto riesgo de desarrollar enfermedad de TB activa si la LTBI no se detecta y trata (ejemplo, pacientes que serían transplantados, pacientes que recibirán tratamiento con corticosteroides o inmunosupresores,pacientes con cáncer, etc,etc)(4,5).

 Debido a que la prevalencia más baja reduce el valor predictivo positivo de los diagnósticos de LTBI y aumenta la proporción de resultados falsos positivos, las personas fuera de estos grupos no deben someterse a pruebas de rutina para LTBI(6).

Las poblaciones con una prevalencia elevada de LTBI incluyen personas que emigran de áreas de alta carga de TB (incidencia anual de más de 20 casos por 100,000) y viajeros que regresan de estadías prolongadas en estas áreas. Aunque las pautas recomiendan evaluar a este grupo independientemente de cuándo ocurrió la posible exposición, la prevalencia de LTBI y el riesgo de reactivación de la enfermedad probablemente sean más altos entre las personas expuestas más recientemente(4). Otras personas con alto riesgo de exposición a Mtb incluyen personas que viven o trabajan en entornos locales donde la tuberculosis es más común, como en los refugios para personas sin hogar y las instalaciones correccionales.

Fuera de las exposiciones ocupacionales claras, la mayoría de los trabajadores de la salud no corren un riesgo elevado de LTBI, y ya no se recomiendan las pruebas anuales de rutina en este grupo(7). Las personas con exposiciones conocidas a Mtb, incluidos los contactos domésticos cercanos de personas con TB activa, se benefician particularmente de las pruebas de LTBI porque tienen un alto riesgo no solo de LTBI incidente sino también de progresión a la enfermedad de TB activa, particularmente dentro de los primeros 2 años después de la exposición(8).

Entre las personas sanas con LTBI, el riesgo de por vida de progresión a TB activa a menudo se estima en 5 a 10%, lo que significa que la mayoría de las personas en este grupo nunca desarrollarán la enfermedad. La detección de LTBI se recomienda para los grupos con mayor riesgo de progresar a la enfermedad de TB activa, incluidos aquellos con comorbilidades de alto riesgo como silicosis, diabetes no controlada, enfermedad renal en etapa terminal que requiere hemodiálisis y condiciones inmunocomprometidas. más notablemente la coinfección por el VIH (9 ).Las personas con deficiencia severa de linfocitos T CD4+ tienen un riesgo hasta 20 veces mayor de por vida de progresar de LTBI a TB activa(10). Sin embargo, incluso aquellos con recuentos de linfocitos CD4+ estables superiores a 500 y supresión de la replicación del VIH tienen un mayor riesgo de enfermedad de TB en comparación con la población general.

Ciertas terapias inmunosupresoras están estrechamente asociadas con la progresión de la enfermedad de TB, clásicamente los glucocorticoides y los agentes biológicos anti-TNF (factor de necrosis tumoral), específicamente el infliximab/Humira. Antes de comenzar estas terapias, es imperativo realizar una prueba de LTBI y, si los resultados son positivos, ofrecer tratamiento para LTBI o considerar agentes inmunosupresores alternativos. Otros agentes bloqueadores de citocinas como anti-interleucina-6R (p. ej., tocilizumab) y anti-interleucina-12/23 (p. ej., ustekinumab), inhibidores de la cinasa inmunomoduladora BTK y Janus (p. ej., ibrutinib, ruxolitinib, baricitinib), inhibidores de la calcineurina (p. ej. , tacrolimus), y ciertos inhibidores de puntos de control inmunitarios que se dirigen a la proteína de muerte celular programada 1(PD-1)/ligando de muerte celular programada 1(PD-L1) (p. ej., nivolumab, pembrolizumab) también pueden aumentar el riesgo de progresión de la enfermedad (11,12). De los muchos otros anticuerpos monoclonales que bloquean las funciones efectoras inmunológicas, la mayoría no se ha asociado con la enfermedad de TB.

Esto incluye terapias dirigidas a las células B, como el rituximab, que conllevan un claro riesgo de ciertas infecciones oportunistas pero no se han asociado con la progresión de la TB.

¿Qué prueba debo usar para el diagnóstico de  LTBI?

Históricamente, el diagnóstico de LTBI se ha basado en la prueba cutánea de la tuberculina (PPD), en la que se inyecta en la dermis un extracto de proteína estéril (o un derivado proteico purificado [PPD]) de Mtb y se obtiene una reacción inmunológica de hipersensibilidad mediada por células (tipo IV) ) (13). La evaluación de la induración de la piel se realiza de 48 a 72 horas después; la induración representa un reclutamiento de células inmunitarias de “memoria”, principalmente células T, en respuesta a la presentación del antígeno local de PPD.

Los resultados de esta prueba generalmente se consideran positivos si la región de induración supera un diámetro umbral, ya sea 5, 10 o 15 mm, según los factores de riesgo específicos del paciente. El PPD es una prueba muy utilizada para la exposición previa a Mtb, con una sensibilidad aproximada del 80%(13); sin embargo, las reacciones alérgicas a la PPD, la reactividad cruzada con micobacterias ambientales o la vacuna bacilo Calmette-Guerin (BCG) y el error del usuario al administrar la inyección o medir la respuesta de induración ,son todos inconvenientes que podrían reducir su especificidad para la LTBI en ciertas  circunstancias.

La Figura 1 describe las características de las pruebas diagnósticas disponibles.

Dos alternativas comercialmente disponibles que superan algunas de estas limitaciones son QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) (Cellestis/Qiagen, Carnegie, Australia) y T-SPOT.TB (Oxford Immunotec Ltd., Oxford, UK); estas pruebas son diferentes tipos de ensayos de liberación de interferón-gamma (IGRA).

Los IGRA son análisis de sangre completa que miden la producción de interferón-gamma por parte de las células T en respuesta a grupos de péptidos sintetizados que abarcan las proteínas inmunodominantes ESAT-6 y CFP10, que son exclusivas de Mtb y no reaccionan de forma cruzada con BCG o micobacterias no tuberculosas ambientales.  El QFT-Plus es un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas y mide el interferón-gamma producido por las células T reactivas, y T-SPOT.TB es un ensayo puntual de inmunoabsorción ligado a enzimas; mide el número de células T en una muestra que produce interferón-gamma en respuesta a antígenos Mtb.

 Debido a que tanto el PPD como los IGRA se basan en las respuestas de las células T, tienen menor precisión en pacientes inmunocomprometidos, así como en bebés que tienen un sistema inmunitario inmaduro.

Dada la ausencia de un comparador estándar de oro, una medida clave utilizada para evaluar el rendimiento de la prueba de diagnóstico de LTBI es la incidencia de TB activa entre las personas no tratadas después de la prueba de LTBI. Un metanálisis reciente de 15 estudios encontró que QFT-Plus tiene una sensibilidad del 95 % cuando se utiliza la TB activa como sustituto de la infección por Mtb(14) notablemente más alta que la sensibilidad histórica del 80 %  del PPD(13). Por el contrario, UK PREDICT (Prognostic Evaluation of Diagnostic IGRAs Consortium), un estudio de cohortes prospectivo multicéntrico en un país con baja carga de TB, comparó directamente T-SPOT.TB, el QuantiFERON Gold In-Tube de generación anterior y el PPD y encontró que las modalidades de prueba identificaron LTBI  aproximadamente del 70 al 85 % de los individuos que luego progresaron a la enfermedad activa con una mediana de seguimiento de 2,9 años(15). Según el umbral del tamaño de la induración utilizado, un resultado positivo de PPD identificó a más individuos que progresaron que los IGRA, aunque la especificidad y el riesgo de TB activa subsiguiente en el umbral de PPD de 5 a 10 mm fueron más bajos que para cualquiera de los IGRA.

Otros dos metanálisis, que incluyen estudios realizados principalmente en áreas de alta carga de TB, no mostraron diferencias estadísticas en la sensibilidad y especificidad para LTBI entre PPD versus IGRA(16,17). Un metanálisis de 40 estudios (33 de entornos con baja o carga de TB intermedia) estimó un mayor riesgo de TB activa subsiguiente entre individuos con un hallazgo positivo en IGRA versus PPD (9.35 vs. 4.24, respectivamente)(18). Estos datos respaldan el uso tanto del PPD como de los IGRA, y también destacan el riesgo de desarrollar TB activa para las personas diagnosticadas con LTBI.

En resumen, las pruebas de PPD e IGRA son pruebas apropiadas para diagnosticar LTBI, pero cada una tiene algunas ventajas únicas. Cuando están disponibles, generalmente se prefieren los IGRA debido a su alta sensibilidad y menor potencial de resultados falsos positivos, así como al requisito de una sola visita del paciente en persona.

¿Cómo debo interpretar los resultados de la prueba LTBI?

La mejor guía para los médicos que interpretan las pruebas de LTBI es evaluar la probabilidad de exposición a Mtb de un individuo y el riesgo de progresión a TB activa si no se trata la LTBI.  Comprender estos factores antes de la prueba de LTBI puede informar si la prueba está indicada, qué tipo de prueba es una mejor opción y si el resultado de una prueba es definitivo o justifica una evaluación adicional. Aún así, incluso con datos de respaldo sólidos, los médicos a menudo tienen dificultades para determinar si los resultados de la prueba de LTBI son confiables y quién se beneficiará más del tratamiento de LTBI.

La preocupación por los resultados falsos positivos comúnmente ocurre en dos escenarios. El primero es un resultado positivo de PPD en un individuo vacunado con BCG. Cuanto mayor sea el tiempo transcurrido desde la vacunación con BCG, menor será la probabilidad de que un resultado positivo de PPD sea un hallazgo falso positivo atribuible a la vacunación, especialmente cuando hayan pasado más de 10 años y la vacunación con BCG se haya producido en la infancia(19). Si la incertidumbre sobre el BCG se cruza -la reactividad permanece, un IGRA confirmatorio (ya sea positivo o negativo) puede guiar las decisiones clínicas.

Un segundo escenario común de posibles falsos positivos es en un entorno de baja carga de TB cuando un individuo sano sin exposición conocida a Mtb o evidencia de TB activa tiene un nuevo resultado positivo. La mejor estrategia en esta circunstancia incluye una evaluación rigurosa de posibles exposiciones, pruebas de seguimiento confirmatorias y una discusión orientada al paciente sobre los posibles beneficios y riesgos del tratamiento.

Los resultados falsos negativos ocurren con menos frecuencia, pero deben seguir siendo una preocupación potencial en personas de alto riesgo. Esto es especialmente relevante para aquellos con condiciones inmunosupresoras que deterioran las respuestas inmunitarias adaptativas celulares y reducen la sensibilidad de los diagnósticos de LTBI(20). Estas condiciones incluyen enfermedad avanzada por VIH, trasplante de células madre hematopoiéticas, uso de glucocorticoides, inhibidores de calcineurina, agentes biológicos bloqueadores del factor de necrosis tumoral(TNF) y agentes que destruyen los linfocitos T, como la globulina antitimocitos.

En algunos estudios anteriores, las pruebas de PPD  también fueron menos sensibles en personas con TB activa. Aunque el desempeño de QFT-Plus ha reducido esta preocupación(14). En un paciente con una exposición reciente conocida o una alta sospecha clínica por TB activa, un resultado negativo de la prueba LTBI no excluye la TB y debe interpretarse con cautela.

Los hallazgos indeterminados de la prueba IGRA pueden deberse a errores en el procesamiento de la muestra que causan una reacción de fondo alta al control negativo o una reactividad deficiente al control positivo del mitógeno(14). En el último caso, un resultado indeterminado también puede reflejar con precisión el deterioro de la respuesta inmune en un individuo.

La mejor estrategia para un resultado indeterminado es generalmente volver a realizar la prueba. Si existe la preocupación de que un sistema inmunitario comprometido haya afectado la validez de la prueba

, sería mejor utilizar un ensayo alternativo, teniendo en cuenta que la sensibilidad de todas las pruebas de LTBI es menor en el huésped inmunocomprometido.

Una limitación clave tanto del PPD como de los IGRA es que ninguno de los ensayos puede diferenciar entre TB activa y LTBI, ni puede determinar infección antigua o reciente. Existe una gran necesidad insatisfecha de pruebas que puedan distinguir entre individuos con infección subclínica persistente y aquellos que han eliminado la infección o que, por lo demás, es poco probable que desarrollen TB activa.

 Se demostró que una firma de 11 genes recientemente identificada (RISK11) discrimina entre personas VIH negativas en un entorno de alta carga que probablemente desarrollarán TB activa más tarde (4,1% frente a 0,8% de prevalencia)(21). En comparación con QFT-Plus solo, un resultado positivo para RISK11, la prueba conjunta de QFT-Plus aumentó aún más la probabilidad de que el individuo desarrollara TB activa más adelante (razón de probabilidad positiva, 4,7 frente a 1,3).  Un QFT-plus  negativo para RISK11 positivo, este resultado discordante positivo  fué inferior en la identificación de individuos de menor riesgo (razón de probabilidad negativa, 0,3 frente a 0,8); estos hallazgos sugieren que esta prueba experimental será más útil cuando los resultados de RISK11 y un IGRA sean concordantes(22).

 Finalmente, las pruebas microbiológicas de alta sensibilidad también están en desarrollo para la detección de infección persistente por Mtb entre personas diagnosticadas con LTBI(23) con un similar objetivo de identificar a aquellos con enfermedad de TB incipiente; sin embargo, ninguno está actualmente disponible comercialmente.

 Debido a estas incertidumbres, cada vez que se diagnostica una LTBI, es imperativo que los médicos evalúen y descarten la enfermedad de TB activa antes de iniciar el tratamiento.

La aprobación de regímenes de tratamiento de LTBI más breves y sencillos ha reducido las barreras anteriores al tratamiento de LTBI, lo que hace factible la terapia definitiva para un mayor número de personas(6). Sin embargo, este gran avance está en tensión natural con la creciente apreciación de la heterogeneidad de la infección de TB, lo que significa que el beneficio potencial del tratamiento puede variar ampliamente entre las personas con un resultado positivo en la prueba de LTBI. Un objetivo claro para las futuras generaciones de modalidades de prueba de LTBI en individuos asintomáticos es la capacidad de discriminar entre una infección previa eliminada, una infección controlada que es estable o inestable y una enfermedad de TB subclínica incipiente. Las personas dentro de cada uno de estos grupos podrían beneficiarse de diferentes estrategias de gestión personalizadas.

 Si bien una nueva generación de diagnósticos avanzados de LTBI podría estar en el horizonte, la recopilación de información clínica detallada para aclarar el riesgo individual y guiar el manejo orientado al paciente sigue siendo la mejor manera para que los médicos naveguen con éxito por los cielos nublados de LTBI.

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