Los investigadores han diseccionado la región derivada de Neanderthal en el cromosoma 3 que conduce al COVID-19 severo para concentrarse en las variantes causales clave.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Una de las preguntas más persistentes sobre el COVID-19 es por qué algunas personas con la enfermedad se enferman más que otras. Si bien es probable que intervienen muchos factores, numerosos estudios sugieren que la genética de una persona puede predisponerla a una enfermedad grave. De hecho, un estudio de asociación de todo el genoma y un conjunto de datos de la Iniciativa de Genética del Huésped COVID-19 apuntan específicamente a un segmento genómico de 50 kilobases en el cromosoma 3 como un factor de riesgo genético importante para COVID-19 grave, un segmento que, en 2020, el paleogenómico Svante Pääbo y su colaborador Hugo Zeberg demostraron que fue heredado de los neanderthales hace unos 50.000 a 70.000 años. Sin embargo, las variantes genéticas en este segmento, todas fuertemente vinculadas entre sí, son innumerables, por lo que las precisas que impulsan su asociación con un COVID-19 grave siguen siendo esquivas.
Ahora, Terence Capellini, biólogo evolutivo humano de la Universidad de Harvard, y sus colegas han evaluado sistemáticamente las más de 600 variantes genéticas en la región. En última instancia, se centraron en tres variantes que regulan dos genes clave del receptor de quimiocinas que desempeñan un papel en la mediación de la tormenta de citocinas que a menudo está involucrada en la patogénesis del COVID-19 grave. Los resultados, publicados el 10 de febrero en eLife, arrojan nueva luz sobre la interacción entre el genoma del huésped y los resultados del COVID-19 y ayudan a desentrañar los mecanismos moleculares que sustentan un COVID-19 grave.
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Desde una perspectiva evolutiva, este trabajo brinda un hermoso ejemplo, hasta el nivel molecular, de cómo una pequeña parte de nuestro genoma que fue heredado de los neanderthales está afectando nuestra salud hasta el día de hoy. El hecho de que este riesgo provenga del DNA que se originó en los neanderthales es muy interesante y resalta cuán compleja es la ascendencia humana.
Para investigar las variantes genéticas específicas o los alelos en el cromosoma 3 y su potencial para impulsar el COVID-19 grave, el equipo de Capellini utilizó técnicas de genética de población y genómica funcional junto con un Ensayo de Reportero Masivamente Paralelo (MPRA). MPRA es una herramienta de genómica funcional sofisticada que permite a los científicos probar los impactos potenciales en la función reguladora de genes de miles de variantes genéticas a la vez.
Los investigadores primero utilizaron análisis computacionales para comprender cómo las variantes genéticas en la región se superponían con los datos sobre la función de las células inmunitarias humanas. Luego usaron MPRA para reducir grandes bloques de variantes vinculadas a unas pocas que sean relevantes. Esto les permitió examinar en masa las 613 variantes en una línea de células inmunitarias, lo que, a su vez, les permitió identificar las variantes precisas que alteraron la expresión de genes clave implicados en la mediación de la respuesta inmunitaria en el COVID-19.
Para aquellas variantes que modularon la expresión génica, los investigadores determinaron cuál de las dos versiones de la variante, el alelo neanderthal (o introgresado), o el humano moderno, lo hizo. Por lo tanto, redujeron las 613 variantes genéticas en la región primero a 20 variantes que afectaron la expresión génica y luego a cuatro que mostraron diferencias de actividad entre las versiones neanderthales y las del humano moderno. Específicamente, encontraron en una experimentación adicional que tres de los cuatro alelos neanderthal alteraron significativamente la expresión de CCR1 y CCR5, genes que codifican receptores clave involucrados en la señalización inmune entre células en presencia de SARS-CoV-2.
La región genómica en el cromosoma 3 que está vinculada al COVID-19 grave alberga un grupo de genes que codifican receptores para quimiocinas, proteínas que atraen a las células inmunitarias a una infección. Estos genes de receptores de quimiocinas, como CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR9, están todos ubicados muy cerca de las variantes en el cromosoma 3 que están asociadas con la gravedad de la enfermedad y, por lo tanto, a su vez, es probable que confieran riesgo de enfermedad grave de COVID-19, (aunque no han estado entre los genes más fuertemente asociados con una enfermedad grave en estudios anteriores).
Algo fascinante de este estudio es la identificación del gene CCR5 , ya que anteriormente se había descubierto que este importante factor de riesgo genético para COVID-19 grave, protege contra el HIV. Las personas que carecen de CCR5 en sus células NO son susceptibles a infectarse con el virus HIV.
La base genética de cualquier enfermedad compleja es difícil de entender a nivel molecular, ya que hacerlo implica identificar la pequeña cantidad de cambios genéticos asociados a la enfermedad de lo que es un genoma masivo. Los autores del trabajo incorporaron poderosas herramientas genéticas de población para identificar y caracterizar este locus, y la combinación de genética de población y MPRA es más poderosa que cualquier enfoque por sí solo. Uno queda particularmente impresionado por la profundidad del estudio, especialmente la idea de los investigadores de probar la función de las variantes en presencia del SARS-CoV-2.
La aplicación de MPRA para estudiar el DNA de Neanderthal es un enfoque poderoso y el descubrimiento del artículo de las variantes funcionalmente más relevantes no habrían sido posibles usando otros enfoques.
Capellini postula que las ideas del artículo podrían tener importantes implicaciones terapéuticas. Aunque existe una gran necesidad de comprender el principal factor de riesgo genético para la COVID-19 grave , sorprende un poco de que las variantes causales candidatas identificadas en el estudio de Capellini y colaboradores, no se encuentran entre las variantes más fuertemente asociadas con COVID-19 grave en los estudios de asociación genética.
Queda por descubrir cómo estos genes Neanderthales se hicieron prominentes en el genoma humano. Capellini especula que las variantes podrían haber sido beneficiosas en el pasado y, por lo tanto, las presiones selectivas consolidaron su presencia en el genoma humano.
Los datos sugerirían que estos alelos otorgaron algún beneficio a los neanderthales y los humanos antiguos. En un contexto moderno, parece conferir riesgo para Covid-19 grave pero su ausencia protege de la infección con HIV; lo que hace muy interesante pensar en qué papel adaptativo estaba desempeñando antes en la evolución humana.