Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
La farmacoterapia en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ha sido un esfuerzo frustrante, con fracasos que superan a los éxitos por cierto margen, incluso en ensayos clínicos de fase tardía.
Las complejas características patobiológicas de NASH, la historia natural lenta y variable de la enfermedad y la naturaleza nefasta de la evaluación de puntos finales histológicos han contribuido a la dificultad de lograr una eficacia con una farmacoterapia que sea significativamente distinta de la observada con placebo.
En este contexto, es comprensible que se anuncien los estudios que han demostrado una eficacia histológica incluso moderadamente convincente. Los enfoques terapéuticos se han dicotomizado ampliamente entre aquellos que apuntan a la pérdida de peso y aquellos que apuntan a aspectos más específicos de la cascada lipotoxicidad-fibroinflamatoria.
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El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) tiene efectos metabólicos pleiotrópicos, mediados en parte por la adiponectina, que mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen la inflamación, mejoran la función vascular y actúan directamente sobre varios tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo y el páncreas.
Estos efectos modulan la lipogénesis, la cetogénesis y el gasto de energía(1). Se están desarrollando varios análogos del FGF21, como la pegozafermina, un análogo glicopegilado del FGF21 de acción prolongada, para el tratamiento de NASH, y los efectos metabólicos en humanos difieren entre los compuestos(2).
La eficacia es difícil de evaluar histológicamente, y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) reconoce los criterios de valoración histológicos sólo como sustitutos de los resultados clínicos (p. ej., muerte y eventos relacionados con el hígado) que deben evaluarse para que un medicamento reciba aprobación de la FDA.
En un ensayo de fase 2b, Loomba et al.(3) evaluaron el tratamiento con pegozafermina a una dosis de 15 mg o 30 mg semanales o a una dosis de 44 mg cada 2 semanas en comparación con placebo durante 24 semanas. Se observó una reducción en el nivel de fibrosis, uno de los dos criterios de valoración principales, entre los pacientes que recibieron pegozafermina, con diferencias en el efecto del tratamiento en comparación con el placebo de 14 puntos porcentuales (con pegozafermina en una dosis de 15 mg semanales), 19 por ciento puntos (a una dosis de 30 mg semanales) y 20 puntos porcentuales (a una dosis de 44 mg cada 2 semanas).
Los resultados también favorecieron a la pegozafermina para el segundo criterio de valoración principal de la resolución de NASH. El margen de eficacia en comparación con el placebo es crítico, porque la respuesta al placebo en los ensayos de NASH, dependiendo del criterio de valoración, oscila entre el 2%, como informaron Loomba et al., y el 40%4, un lapso que limita la relevancia de la evaluación absoluta. -porcentajes de respuesta.
Dado el mecanismo de acción de la pegozafermina, se podría haber esperado un efecto más pronunciado sobre la resolución de NASH. Cuando los investigadores utilizaron un criterio de valoración histológico menos riguroso (una reducción de dos puntos en la puntuación de actividad para la enfermedad del hígado graso no alcohólico, una evaluación que no requiere la ausencia total de agrandamiento de los hepatocitos) pareció haber un mayor signo de eficacia en la reducción. de la actividad de la enfermedad y sin empeoramiento de la fibrosis, con un efecto del tratamiento del 39% con pegozafermina en una dosis semanal de 30 mg en comparación con placebo.
Si se aprueba provisionalmente un agente terapéutico para el tratamiento de NASH, sería necesario evaluar la eficacia de la terapia mediante el uso de pruebas no invasivas, porque la biopsia hepática no es práctica a gran escala y se realiza cada vez con menos frecuencia en la práctica. La validación continua basada en ensayos clínicos y grandes consorcios proporcionará información crítica con respecto a la precisión de diversas pruebas no invasivas en este contexto.
Los cambios en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y los resultados de la fracción grasa de densidad de protones de las imágenes por resonancia magnética (MRI-PDFF) han sido los biomarcadores más consistentes para predecir la resolución de NASH y, en menor medida, una reducción de la fibrosis,5 aunque el costo y la disponibilidad relativamente escasa limitarían el uso de MRI-PDFF como prueba no invasiva en la práctica clínica amplia.
En este ensayo, el 60% de los pacientes en el grupo de 30 mg semanales que tuvieron una reducción de al menos el 30% en el contenido de grasa del hígado (según lo evaluado por MRI-PDFF) y una caída en los niveles de ALT de más de 17 U por litro tuvo una mejoría histológica, en comparación con sólo el 9% de los pacientes que recibieron placebo, una respuesta que puede proporcionar una señal de eficacia. Además, es alentadora la proporción de pacientes cuyos niveles de ALT mejoraron de manera dosis-dependiente.
Hasta que las pruebas no invasivas puedan desvincularse de los hallazgos histológicos (un estándar de referencia muy limitado), el éxito de las pruebas no invasivas como predictores de la respuesta al tratamiento o de su inutilidad seguirá siendo limitado.
Por muy prometedores que sean, los resultados del ensayo informado por Loomba et al. debe interpretarse con cautela. La durabilidad de la respuesta al tratamiento ha sido una limitación crítica de otros análogos del FGF21.6 Aunque el enlace covalente al polietilenglicol (p. ej., a un análogo del FGF21 para la pegozafermina) mejora el perfil farmacocinético y disminuye la inmunogenicidad de las proteínas glicopegiladas, la inmunogenicidad disminuye en lugar de perderse. 7
En el ensayo de fase 1b-2a que precedió al ensayo actual, se desarrollaron anticuerpos antifármaco contra pegozafermina en el 65% de los pacientes a las 12 semanas, y la frecuencia y los títulos aumentaron con la dosis y la duración del tratamiento8; Estos hallazgos plantean la posibilidad de que los anticuerpos antifármaco puedan haber contribuido a la aparente falta de dependencia de la dosis en la resolución de NASH en el ensayo actual.
NASH es una enfermedad crónica con características patobiológicas que están ancladas en el metabolismo energético, lo que hace que el horizonte temporal de la terapéutica de NASH sea más parecido al de la diabetes tipo 2 (medido en años) que al de la hepatitis C (medido en semanas).
Por lo tanto, aunque la extensión abierta de 24 semanas planificada en este ensayo proporcionará información sobre la durabilidad de la respuesta a la pegozafermina, incluso un período de 48 semanas puede ser demasiado corto para evaluar la durabilidad de la respuesta para este o cualquier otro tratamiento basado en FGF21. terapia.
Los resultados del ensayo de Loomba et al. son un avance alentador en la terapéutica de NASH. Esperamos con impaciencia que se determine si el ritmo vertiginoso de la respuesta puede mantenerse hasta el final del maratón.
Referencias Bibliográficas
- Geng L, Lam KSL, Xu A. The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases: from bench to clinic. Nat Rev Endocrinol 2020;16:654-667.
- Shao W, Jin T. Hepatic hormone FGF21 and its analogues in clinical trials. Chronic Dis Transl Med 2022;8:19-25.
- Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, et al. Randomized, controlled trial of the FGF21 analogue pegozafermin in NASH. N Engl J Med 2023;389:998-1008.
- Sanyal AJ, Abdelmalek MF, Suzuki A, Cummings OW, Chojkier M, EPE-A Study Group. No significant effects of ethyl-eicosapentanoic acid on histologic features of nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology 2014;147(2):377-84.e1.
- Huang DQ, Sharpton SR, Amangurbanova M, et al. Clinical utility of combined MRI-PDFF and ALT response in predicting histologic response in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2022 September 6, (Epub ahead of print).
- Loomba R, Sanyal AJ, Nakajima A, et al. Pegbelfermin in patients with nonalcoholic steatohepatitis and stage 3 fibrosis (FALCON 1): a randomized phase 2b study. Clin Gastroenterol Hepatol 2023 September 6 (Epub ahead of print).
- Veronese FM, Mero A. The impact of PEGylation on biologic therapies. BioDrugs 2008;22:315-329.
- Loomba R, Lawitz EJ, Frias JP, et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of pegozafermin in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2a multiple-ascending-dose study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023;8:120-132.