Lo que nos enseñan los ensayos de Gantenerumab sobre el tratamiento del Alzheimer

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Gantenerumab, el anticuerpo anti-beta amiloide de Roche, recibe la designación de Terapia Innovadora de la FDA para la enfermedad de Alzheimer

Ronald Palacios Castrillo

Una hipótesis amiloide(1) para la enfermedad de Alzheimer postula que los péptidos beta-amiloide (Aβ) escindidos de la proteína precursora de Aβ desencadenan una cascada neurodegenerativa que causa deterioro cognitivo y funcional.



Los péptidos tienen diversas longitudes, desde monómeros hasta oligómeros solubles autoensamblados, fibrillas insolubles y depósitos o placas extracelulares. Cualquiera de estas especies podría ser tóxica.

Los anticuerpos monoclonales antiamiloide aducanumab(2) y lecanemab(3) han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer temprana; donanemab( 4) parece estar camino de su aprobación. Aducanumab y lecanemab recibieron aprobación acelerada sobre la base de una reducción de las placas amiloides. Posteriormente, Lecanemab recibió la aprobación regular sobre la base de un ensayo de fase 3 positivo.

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Es sorprendente que dos ensayos de fase 3 de gantenerumab, cuyos resultados se informaron muy recientemente(5) no mostraran beneficios significativos, dado que gantenerumab es similar a aducanumab y lecanemab.

Los tres anticuerpos se unen a epítopos conformacionales superpuestos en la región N-terminal de Aβ, reconocen varios oligómeros y reducen notablemente la deposición de placa amiloide(6). Casi 1000 participantes en cada ensayo de gantenerumab fueron asignados aleatoriamente para recibir infusiones subcutáneas de gantenerumab o placebo cada 2 semanas.

Durante un período de 27 meses. La evaluación del resultado primario (el cambio desde el inicio en la puntuación en la escala de calificación clínica de demencia: suma de casillas (CDR-SB; las puntuaciones varían de 0 a 18, donde las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro cognitivo) en la semana 116) mostró una diferencia. entre los grupos de tratamiento y placebo de -0,31 puntos (intervalo de confianza [IC] del 95%, -0,66 a 0,05) y -0,19 puntos (IC del 95%, -0,55 a 0,17) en los dos ensayos, hallazgos que no fueron significativos.

Sin embargo, los resultados de CDR-SB observados en los ensayos de gantenerumab son similares en magnitud a los observados en los ensayos de aducanumab y lecanemab, que mostraron diferencias entre grupos de −0,39, +0,03 y −0,45 con intervalos de confianza del 95% que se superpusieron con los de los ensayos de gantenerumab.

Los resultados de los resultados cognitivos y funcionales secundarios en los ensayos de gantenerumab también mostraron efectos medios pequeños similares a los observados con los anticuerpos aprobados.

Para la mitad de estos resultados, las diferencias entre grupos habrían sido significativas si el análisis primario no hubiera fallado y no hubiera sido parte de un plan de análisis estadístico jerárquico.

En un análisis planificado que combina datos de los dos ensayos como si fueran un solo ensayo con 1965 participantes, la diferencia entre los grupos para el resultado primario podría haberse considerado significativa, favoreciendo a gantenerumab.

Si estos ensayos idénticos se hubieran diseñado como un solo ensayo, entonces gantenerumab podría haber cumplido los mismos criterios de aprobación de la FDA que cumplieron aducanumab y lecanemab. Sin embargo, se debe tener precaución al extraer conclusiones definitivas de los resultados de los resultados secundarios y del análisis agrupado.

Gantenerumab también tuvo efectos sobre los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer similares a los observados con otros anticuerpos monoclonales antiamiloide.

El uso de gantenerumab produjo una carga de amiloide sustancialmente menor en la tomografía por emisión de positrones (PET) que el placebo, así como una menor acumulación posterior de tau fosforilada, tau total y neurogranina en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR);

El tratamiento también atenuó un aumento en la cadena ligera de neurofilamentos del LCR y condujo a un aumento en el Aβ42 monomérico del LCR, que se asocia con una mejor cognición(7).

Estos hallazgos de biomarcadores son similares a los de un ensayo de 4 años en el que se administraron dosis más bajas de gantenerumab a pacientes con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante(8). Además, los dos ensayos actuales mostraron que la incidencia de edema vasogénico con gantenerumab cayó numéricamente entre aquellos con aducanumab (36%) y lecanemab (13%).

Aunque los participantes en los ensayos actuales habían recibido un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer temprana, las diferencias en las características clínicas de los participantes podrían haber dado lugar a diferencias en los resultados entre los distintos ensayos de anticuerpos monoclonales antiamiloide.

Los ensayos con gantenerumab incluyeron a más participantes con puntuaciones CDR-SB más altas y mayores cargas de amiloide al inicio del estudio que los ensayos con lecanemab y aducanumab. Aunque cada uno de los tres anticuerpos se asoció con aproximadamente el mismo grado de eliminación de la placa amiloide, la cantidad de placa residual fue mayor en los ensayos con gantenerumab.

En un análisis post hoc realizado en los ensayos de gantenerumab, los participantes en los que la carga de amiloide en la PET se redujo a menos de 24 centiloides (lo que indica un estado de amiloide negativo) obtuvieron mejores puntuaciones clínicas al final del ensayo que los participantes que no tenían esta grado de descenso. Sin embargo, aquellos que se volvieron amiloide negativos tenían menos deterioro y menores cargas de amiloide al inicio del estudio que los otros participantes.

Los dos ensayos actuales tuvieron un alto riesgo de sesgo que podría alterar los hallazgos y su interpretación. Hay preguntas relacionadas con el enmascaramiento adecuado de los medicamentos administrados por vía parenteral, así como con la alta incidencia de reacciones en el lugar de la inyección, edema vasogénico y hemorragia, efectos que pueden resultar evidentes para los investigadores y participantes porque a menudo resultan en la suspensión de las infusiones, imágenes más frecuentes, abandono escolar y evaluación no cegada de los resultados(9).

Sin embargo, los ensayos con gantenerumab se suman a la evidencia de efectos clínicos pequeños y variables de los anticuerpos antiamiloides.

Dependiendo de la perspectiva de cada uno, los resultados de los ensayos de anticuerpos hasta la fecha refuerzan la confianza en este enfoque terapéutico y su significado clínico(10) o respaldan la opinión de que los efectos son pequeños, poco confiables y apenas distinguibles de ningún efecto. O, si no se observa un efecto significativo después de 1,5 a 2 años de tratamiento, puede haber esperanza de que se manifieste en el futuro.

Para 2027 está prevista la finalización de los ensayos de prevención preclínica de lecanemab y donanemab , en los que participantes sin deterioro cognitivo que tienen biomarcadores positivos de la enfermedad de Alzheimer reciben tratamiento durante varios años.

Un ensayo de prevención preclínica de solanezumab(11), un anticuerpo monoclonal que tiene alta afinidad por los monómeros solubles y ninguna afinidad por las placas, no logró mostrar eficacia clínica entre los participantes tratados durante más de 4 años.

En el mejor de los casos, hubo una ligera atenuación del aumento de placas, pero ningún otro efecto sobre los biomarcadores. Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado anterior de solanezumab en el que 2129 participantes con enfermedad de Alzheimer leve fueron tratados durante 1,5 años(12).

Aunque solanezumab no se asoció con una reducción en los niveles de placa ni una diferencia significativa con respecto al resultado cognitivo primario del ensayo, tuvo un efecto sobre el cambio en la puntuación CDR-SB (−0,34; IC del 95 %, −0,57 a −0,11) y otros efectos que estaban en línea con los de los anticuerpos reductores de placa. Hay mucho que no sabemos sobre cómo atacar los amiloides en pacientes con enfermedad de Alzheimer, y tal vez aprendamos más de la prevención en curso o de los ensayos de registro de anticuerpos antiamiloides en la práctica clínica.

Referencias