Ronald Palacios Castrillo
Resumen
Se informan cada vez más sobre síntomas persistentes después de la infección por SARS-CoV-2, aunque los impulsores de las secuelas postagudas (PASC) de COVID-19 no están claros. Aquí Hanson,et.al.,( Nature Immunology 25, 471–482 ,2024) evaluaron a 214 personas infectadas con SARS-CoV-2, con diferente gravedad de la enfermedad, durante un año desde la aparición de los síntomas de COVID-19 para determinar los correlatos tempranos de PASC.
Una firma multivariada detectada más allá de dos semanas de enfermedad, que abarca inflamación no resuelta, anemia, niveles bajos de hierro sérico, expresión genética alterada de la homeostasis del hierro y eritropoiesis por estrés emergente; diferenció a aquellos que informaron PASC meses después, independientemente de la gravedad de COVID-19.
Una firma del metabolismo del hemo en sangre total, enriquecida en pacientes hospitalizados entre el mes 1 y el 3 después del inicio, coincidió con una pronunciada reticulocitosis por deficiencia de hierro.
La linfopenia y un número bajo de células dendríticas persistieron en aquellos con PASC, y el análisis unicelular informó una mala distribución del hierro, lo que sugiere una carga de hierro en monocitos y una mayor demanda de hierro en los linfocitos en proliferación.
Por lo tanto, los defectos en la homeostasis del hierro, la eritropoiesis desregulada y la disfunción inmune debido a la COVID-19 posiblemente contribuyan a un transporte ineficiente de oxígeno, al desequilibrio inflamatorio y a la sintomatología persistente, y pueden ser terapéuticamente tratables.
En Detalle
La mala salud prolongada después de la infección por el SARS-CoV-2, a menudo denominada secuela postaguda de la enfermedad del COVID-19, (PASC) o «Long COVID «, se define como la continuación o el desarrollo inexplicable de síntomas ≥3 meses desde el inicio de COVID-19.
PASC es clínicamente complejo, comprende un espectro de sintomatología a menudo inespecífica y está imponiendo demandas cada vez mayores de recursos sanitarios en todo el mundo.
Aunque las estimaciones varían, hasta el 30% de todas las personas infectadas con SARS-CoV-2, y hasta el 80% de los dados de alta del hospital, informan síntomas continuos en los 3 a 6 meses posteriores a la exposición al virus, incluidas dificultades respiratorias, fatiga/malestar, debilidad muscular, dolor de pecho/garganta, dolor de cabeza, síntomas abdominales, mialgia, síntomas cognitivos y ansiedad/depresión.
Aunque son más frecuentes después de una enfermedad grave, las personas no hospitalizadas infectadas con SARS-CoV-2 también muestran una mayor probabilidad de tener malos resultados de salud 6 meses después de la infección.
PASC se ha asociado con características del COVID-19 agudo , incluida la eficacia de la respuesta antiviral innata, lo que implica que un control viral deficiente que perpetúa la inflamación continua, la dificultad respiratoria aguda y el daño a los órganos terminales puede predisponer a los individuos. a la sintomatología continua.
Se han sugerido varios predictores de PASC, incluido el sexo femenino, aumento de la carga viral en el momento de la presentación, títulos máximos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 más bajos, mayor duración de la estancia hospitalaria y reactivación del síndrome de Epstein-Barr latente. infección por virus.
También se han detectado cambios inmunitarios que persisten durante meses después de la COVID-19, aunque no está claro si estos impulsan la PASC o si reflejan de forma independiente la gravedad de la enfermedad aguda. Las anomalías inmunitarias persisten hasta 2 meses desde la aparición de los síntomas de la COVID-19 en pacientes que requieren ingreso en cuidados intensivos, pero los estudios longitudinales que evalúan las características biológicas y clínicas de la COVID-19, con muestreos densos y repetidos de los mismos individuos que abarcan la infección aguda hasta la infección a largo plazo recuperación, faltan. Estos conjuntos de datos son necesarios para investigar los síntomas prolongados en el contexto de la trayectoria completa de la enfermedad e identificar correlatos tempranos de malos resultados.
Hanson y colegas (Nature Immunology 25, 471–482 ,2024) ,presentan una caracterización longitudinal ampliada de 214 individuos infectados por SARS-CoV-2, desde asintomáticos hasta que requerían ventilación, que fueron seguidos durante hasta un año desde el primer hisopo positivo para SARS-CoV-2 o la aparición de los síntomas.
El análisis combinado de datos longitudinales inmunológicos, hematológicos, transcriptómicos y clínicos indicó una desregulación del hierro impulsada por la inflamación que persistió más allá de 2 semanas en pacientes que fueron hospitalizados con COVID-19 y que tuvo aparentes repercusiones fisiológicas para la eritropoiesis y la homeostasis del hierro meses después de la infección.
Con una evaluación integrada de los síntomas de PASC informados por los pacientes, demostraron que esta firma de inflamación de resolución lenta, desregulación del hierro y eritropoiesis de estrés compensatorio ineficaz fue un fuerte correlato temprano de PASC más de 3 meses después.
La patogénesis del SARS-CoV-2 está bien documentada, pero la etiología del PASC sigue sin estar clara. Hanson y colegas muestran que la inflamación y la alteración de la homeostasis del hierro que persisten más de 2 semanas después del inicio de COVID-19 diferenciaron mejor a los pacientes que informaron PASC meses después.
Los autores sugieren que la inflamación no resuelta afecta la fisiopatología a largo plazo a través de alteraciones en la movilización celular del hierro y una eritropoiesis de estrés defectuosa y carente de hierro que no logra corregir la pronunciada anemia inflamatoria de la enfermedad temprana.
CITE-seq detectó la carga de hierro en monocitos y la privación en linfocitos y se reflejó en cambios transcripcionales en sangre total en los conjuntos de genes de respuesta al hierro en pacientes con COVID-19 moderado a grave y en aquellos que posteriormente informaron PASC.
La baja disponibilidad de hierro, para la eritropoiesis y el metabolismo celular en general, potencialmente resulta en una inmunidad antiviral comprometida y un bajo transporte sistémico de oxígeno durante y después de la infección aguda.
Estas anomalías pueden ayudar a impulsar PASC y así informar estrategias para la prevención o el tratamiento de este fenómeno complejo.
Los pacientes hospitalizados con COVID-19 suelen desarrollar anemia inflamatoria, una característica común de las afecciones inflamatorias crónicas. Durante la inflamación, la IL-6 estimula la producción de la hormona hepcidina por los hepatocitos, lo que induce la degradación de la ferroproteína, el único exportador celular de hierro conocido.
La reducción de la exportación de hierro impulsa la acumulación de hierro en los macrófagos, que de otro modo recircularían el hierro liberado de los eritrocitos senescentes fagocitados.
El secuestro de hierro durante la infección ayuda a defenderse contra patógenos extracelulares que dependen del hierro para sobrevivir pero también priva al compartimento eritroide de hierro para la producción de hemoglobina, lo que provoca anemia.
Se observaron concentraciones séricas reducidas de hierro, TSAT y hemoglobina, así como ferritina, hepcidina e IL-6 elevadas en los grupos de gravedad C-E de COVID-19 desde el día 0 al 14 después del inicio de los síntomas, lo que indica anemia inflamatoria en la enfermedad moderada-grave.
El transporte de oxígeno requiere el acoplamiento de O2 a las moléculas hemo de la hemoglobina que contienen hierro, por lo que la modulación de los niveles de oxígeno en sangre requiere el control de la disponibilidad de hierro.
Durante la hipoxia, el regulador transcripcional HIF-2α acelera la eritropoiesis a través de la EPO. La inflamación y la baja disponibilidad de hierro antagonizan este proceso al suprimir la expresión de EPO. A pesar de experimentar hipoxia que justificaba la oxigenoterapia, los pacientes de los grupos D y E, así como del grupo C, que no recibieron suplementos de oxígeno, mostraron una producción reducida de reticulocitos y un retraso en la inducción de EPO en las primeras etapas de la enfermedad.
Después de esto, y en consonancia con una respuesta de estrés a los niveles bajos de oxígeno en sangre, los pacientes de los grupos C-E exhibieron una marcada expansión de reticulocitos, que alcanzó su punto máximo entre 1 y 3 meses después del inicio y se reflejó en la sobreexpresión de una firma del metabolismo del hemo en la sangre.
En la cohorte estudiada por los autores, este fenotipo no solo se observó en pacientes gravemente enfermos y ventilados (grupo E), sino también en pacientes hospitalizados que requirieron solo oxigenoterapia moderada o ninguna, y fue pronunciado en aquellos que informaron PASC posteriormente.
La eritropoiesis por estrés se ha descrito en ratones anémicos pero está menos definida en humanos. La reticulocitosis por falta de hierro probablemente representa una respuesta fisiológica inadecuada a la hipoxia concurrente, la restricción inflamatoria de hierro y la anemia en la COVID-19 moderada a grave.
La disponibilidad de hierro es esencial para el metabolismo celular y regula la función y capacidad proliferativa de los leucocitos.
Sin embargo, la sobrecarga de hierro aumenta la susceptibilidad a la muerte celular ferroptótica inducida por ROS. De acuerdo con la redistribución del hierro mediada por hepcidina, se observaron firmas transcripcionales de acumulación de hierro en monocitos CD16+ clásicos y CD14+ no clásicos circulantes, lo que potencialmente los predispone a la disfunción celular a través del daño mediado por ROS y contribuye a la patología de tejidos y órganos en pacientes con COVID-19.
Los macrófagos cargados de hierro son detectables en muestras post mortem de médula ósea de individuos después de un COVID-19 fatal , y la ferroptosis en el miocardio ventricular o el hígado puede causar daño a los órganos terminales y una enfermedad fatal.
En contraste con las firmas de niveles elevados de hierro intracelular en los monocitos, se observó evidencia de falta de hierro y aumento de la expresión superficial de CD71 en leucocitos activados y en proliferación.
La baja disponibilidad de hierro compromete la función efectora de las células T y la inmunidad humoral, la activación de las células NK y la actividad antimicrobiana de los neutrófilos, mientras que la hipoferremia durante la vacunación reduce las respuestas de las células T de memoria central y la recuperación específica de antígenos en ratones.
Los niveles bajos de hierro sérico en el momento de la presentación de los síntomas, que coinciden con la inducción de la inmunidad adaptativa, pueden impedir la generación de respuestas de memoria celular y humoral del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19, incluso en condiciones normales de hierro, la hipoxia altera la inmunidad humoral en ratones al reducir el número de células B y la maduración de la afinidad, defectos similares a los observados en la COVID-19 grave.
La desregulación del hierro y la hipoxia pueden sustentar un ciclo destructivo de deterioro de la función inmune, control viral deficiente e inflamación que contribuye a manifestaciones sistémicas y específicas de tejido de la COVID-19 aguda grave, y una posible alteración de la memoria inmune a largo plazo.
Muchas características de PASC pueden deberse, al menos en parte, al impacto de la desregulación inflamatoria del hierro en la eritropoiesis y el transporte de oxígeno en sangre.
Los autores encontraron que el retraso en la resolución de la inflamación y la hipoferremia asociada, en lugar de la magnitud de las perturbaciones inflamatorias durante la enfermedad aguda, discriminaba mejor a los pacientes que informaban síntomas persistentes meses después de la infección.
La fatiga, el dolor y los trastornos del estado de ánimo se han relacionado con la anemia inflamatoria en afecciones inflamatorias crónicas y son características comunes de PASC.
La reducción del suministro de oxígeno a los músculos durante el esfuerzo aumenta la dependencia de la glucólisis anaeróbica, elevando la producción de lactato y provocando fatiga y dolor muscular. La baja disponibilidad de hierro también perjudica la generación de energía mitocondrial en el músculo esquelético, disminuyendo la resistencia física.
La deficiencia de hierro y la hipoxia cerebral se han relacionado con el deterioro cognitivo y la alteración del estado de ánimo, y la deficiencia de hierro durante la infancia es un factor de riesgo importante para un rendimiento cognitivo deficiente. Finalmente, el bajo transporte de oxígeno puede exacerbar la hipoxia tisular y retrasar la reparación, y la desregulación persistente del hierro y la anemia se han asociado con anomalías pulmonares estructurales más graves después de COVID-19.
De manera especulativa, la prevalencia generalmente aumentada de deficiencia de hierro en mujeres premenopáusicas puede contribuir al mayor riesgo de PASC entre este grupo demográfico al mejorar la magnitud relativa de la redistribución de hierro relacionada con la infección en comparación con una base de reservas de hierro más bajas.
La peor gravedad aguda de la COVID-19 es un factor de riesgo de PASC, y la COVID-19 grave se observa predominantemente en hombres mayores.
El acceso restringido a controles de población no infectados durante la pandemia temprana dio como resultado una coincidencia de edad y sexo subóptima de los HC (reclutados entre trabajadores de la salud) con pacientes con COVID-19 moderado a grave en este estudio, lo que generó diferencias en la demografía de los grupos PS y NPS.
Aunque es probable que la gravedad de los síntomas agudos y a largo plazo estén hasta cierto punto relacionados causalmente, un nuevo análisis cuidadoso de los grupos de síntomas PASC con correspondencia por edad, sexo y gravedad de la enfermedad aguda indicó que la desregulación del hierro en los días 15 a 30 y los marcadores inflamatorios elevados ( IL-6 y PCR) en el día 90-180 en el grupo PS fueron independientes de estas variables.
Varias estrategias clínicas pueden ayudar a mitigar el impacto de la desregulación temprana del hierro tanto en la gravedad aguda de la COVID-19 como en la PASC. La vacunación, o la terapia antiviral o monoclonal selectiva, pueden prevenir alteraciones sostenidas de la homeostasis del hierro provocadas por una inflamación grave e incontrolada.
En aquellos con una enfermedad peor, también se podrían considerar tratamientos dirigidos a corregir la distribución anormal del hierro.
Los informes de que la sobrecarga de hierro en el contexto de la β-talasemia protege de enfermedades graves y la mortalidad en personas infectadas con SARS-CoV-2 sugieren un posible efecto protector de una mayor disponibilidad de hierro, y los informes preliminares sobre el impacto de la COVID-19 en pacientes inscritos en el ensayo clínico IRONMAN de tratamiento con derisomaltosa férrica intravenosa para la insuficiencia cardíaca muestran una reducción significativa de los eventos adversos graves relacionados con COVID-19 en el grupo tratado con hierro (2,1%) que en el grupo de atención habitual (5,3%, P = 0,007 ).
Esto sugiere un papel potencial de la suplementación con hierro en la COVID-19. La removilización de las reservas endógenas de hierro también puede aumentar la disponibilidad de hierro.
Esto se puede lograr directamente mediante el uso de inhibidores de la hepcidina, que han demostrado eficacia para revertir la hipoferremia inducida por inflamación, o mediante la inhibición de la IL-6.
El bloqueador de IL-6R tocilizumab, que reduce la generación de hepcidina, aumenta los niveles de hemoglobina en pacientes con artritis reumatoide, corrige la anemia inflamatoria en la enfermedad de Castleman (asociada con una producción excesiva de IL-6) y se ha ensayado como agente antiinflamatorio en pacientes con COVID-19.
Por lo tanto, se podrían probar varias terapias potenciales para ver si reducen la incidencia de PASC en pacientes con COVID-19 moderada a grave.
Es poco probable que estas observaciones sean específicas del SARS-CoV-2. La alteración de la homeostasis del hierro del huésped es una consecuencia de muchas infecciones virales, tanto a través de mecanismos virales directos de interferencia como consecuencia de la respuesta inflamatoria provocada.
Muchas enfermedades infecciosas (entre ellas el Ébola, la influenza y el SARS) provocan secuelas postagudas muy similares, lo que sugiere que se pueden considerar estrategias similares de redistribución del hierro.
Este estudio ha implicado la alteración de la homeostasis del hierro y la eritropoiesis por estrés privado de hierro que persistieron durante más de dos semanas desde el inicio de los síntomas como posibles impulsores de PASC. Si se confirma, esto sugiere inmediatamente varias estrategias que podrían explorarse para prevenirlo.
