Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Más de cuatro años después de la pandemia mundial de COVID-19, la infección generalizada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARSCoV-2) ha dejado a millones de personas en todo el mundo con Covid prolongado, que describe la constelación de enfermedades post-aguda y a largo plazo de efectos adversos para la salud causados por la infección.
La evidencia generada por la comunidad científica, con formidables contribuciones de equipos de investigación dirigidos por pacientes, ha proporcionado cierta comprensión de la epidemiología y las manifestaciones clínicas de Long Covid.
También está mejorando la comprensión de los fundamentos biológicos de esta enfermedad, junto con la evidencia de que los tratamientos virucidales pueden ayudar a prevenirla(1,2).
Sin embargo, a pesar de este progreso, los esfuerzos de prevención se han estancado, existe incertidumbre sobre el compromiso a largo plazo de los gobiernos para abordar las necesidades de investigación en esta área y aún no existe una opción de tratamiento validada con ensayos controlados aleatorios (ECA).
El Covid prolongado puede manifestarse en personas de todas las edades (desde niños hasta adultos mayores) y de diferentes etnias, sexos y estados de salud iniciales.
Es una enfermedad multisistémica no monolítica compleja con secuelas en casi todos los sistemas orgánicos. Es probable que el Covid prolongado sea una enfermedad con muchos subtipos que pueden tener diferentes factores de riesgo (genéticos, ambientales, etc.) y distintos mecanismos biológicos que pueden responder de manera diferente a los tratamientos(2).
Por ejemplo, la forma prototípica (clásica) de Long Covid (con confusión mental, fatiga, disautonomía y malestar postesfuerzo) es más común en adultos más jóvenes y en mujeres.
Otras formas de Covid prolongado, incluidas aquellas con secuelas cardiovasculares y metabólicas, se manifiestan con mayor frecuencia en adultos mayores y aquellos con comorbilidades.
Un riesgo común a todos los tipos de Covid prolongado es la gravedad de la infección aguda; el riesgo, en escala relativa, aumenta según la gravedad de la infección aguda. Sin embargo, a pesar del menor riesgo relativo, más del 90% de los casos ocurren en personas que tuvieron una infección leve por SARS-CoV-2, debido a la prevalencia mucho mayor de casos leves (1,3).
A partir de un extenso conjunto de investigaciones mecanicistas en personas afectadas por Long Covid, parece haber múltiples vías patogénicas potenciales, incluida la persistencia del virus o sus componentes en reservorios de tejido; autoinmune o una respuesta inmune desregulada y no controlada; disfunción mitocondrial; inflamación vascular (endotelial) y/o neuronal; y disbiosis del microbioma (2,4,5).
En personas con COVID-19 grave, puede surgir una infección sistémica aguda en la que el SARS-CoV-2 se replica en el tejido pulmonar y extrapulmonar, y su RNA genómico puede persistir durante meses en múltiples sitios, incluidos el cerebro y las arterias coronarias (4).
Aún no está claro hasta qué punto esto sucede en los casos más leves y si esto contribuye mecánicamente al Long Covid. El SARS-CoV-2 también puede reactivar virus inactivos, incluidos el virus de Epstein-Barr y el virus de la varicela zóster, además de provocar disfunción neuroendocrina y del cerebro intestinal, disfunción mitocondrial y alteración de la coagulación (5-7) .
La reinfección, que ahora es el tipo dominante de infección por SARS-CoV-2, no deja de tener consecuencias; puede desencadenar de novo Long Covid o exacerbar su gravedad.
Cada reinfección contribuye a un riesgo adicional de Covid prolongado: en conjunto, dos infecciones generan un riesgo mayor de Covid prolongado que una infección, y tres infecciones generan un riesgo mayor que dos infecciones (12). Se debe investigar si las diferentes variantes del SARS-CoV-2 alteran el riesgo de desarrollar Covid prolongado. De todos modos, los esfuerzos para prevenir la reinfección son importantes y pueden reducir el riesgo de pérdida de salud de la población a largo plazo (12).
Al día de hoy, está claro que Long Covid afecta a personas que sufren una infección leve, moderada o grave por SARSCoV-2, incluso en personas altamente vacunadas o debido a la vacunación de ModRNA y refuerzos.
Existe un tratamiento muy eficaz que elimina el virus en aproximadamente el 93,5% de las infecciones agudas por Covid. Es fundamental eliminar el virus o sus variantes de la manera más rápida y eficiente posible para disminuir los riesgos de contraer Covid prolongado o desencadenar la reactivación de la vasculitis trombótica inducida por la proteína espiga causada por las vacunas ModRNA o por una reinfección con una de las variantes del SARSCoV-2.
El tratamiento disponible más seguro, accesible y eficiente para la infección aguda por covid es La Tripleta (Nitazoxanida+Hidroxicloroquina +Zinc) x 10 días=93,5% de eficacia en la eliminación del virus)(9). De los 3 componentes la Nitazoxanida es la que tiene alta actividad virucida y es parte esencial de La Tripleta.
Miles de pacientes han sido tratados con éxito en América Central y del Sur, África y Asia. La Tripleta es VIRUCIDA (mata el virus). Los efectos secundarios de La Tripleta son náuseas leves y diarrea fácilmente controlables.
La FDA debería desenterrar la solicitud de aprobación de emergencia de nitazoxanida que el fabricante solicitó a principios de 2021 y la agencia comportarse éticamente y dictaminar por el bien de la gente. Tanto la FDA como la EUA han aprobado medicamentos anti-SARSCoV-2 que resultaron tóxicos, poco efectivos y muy costosos. Por razones obvias, ambas agencias decidieron enterrar las solicitudes de nitazoxanida, HDQ para uso de emergencia en infecciones agudas de Covid. La efectividad y actividad virucida de La Tripleta Nitazoxanida+HDQ+Zinc) contra el virus Sarscov-2 y sus variantes ha quedado bastante clara desde 2021.
Ciertos análisis observacionales sugieren que el uso del antiviral nirmatrelvir potenciado con ritonavir dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas de la infección por SARS-CoV-2 puede reducir el riesgo de Covid prolongado en un 26 % (10).
También se ha demostrado que molnupiravir, con efectos mutagénicos conocidos sobre el SARS-CoV-2 y supuesto potencial mutagénico en células humanas, reduce el riesgo de Covid prolongado.
Sin embargo, los estudios sobre ritonavir-nirmatrelvir y molnupiravir se limitaron a aquellos que actualmente califican para recibir antivirales, incluidos adultos mayores o aquellos con factores de riesgo para la progresión a COVID-19 grave, y el potencial mutagénico de molnupiravir es preocupante porque las mutaciones del SARS- CoV-2 puede generar nuevas variantes y mutaciones en humanos pueden provocar cáncer u otras enfermedades.
En análisis preliminares se ha demostrado que otro antiviral del SARSCoV-2, el ensitrelvir, reduce el riesgo de Covid prolongado.
Además, el medicamento para la diabetes metformina iniciado dentro de los 7 días posteriores a la infección por SARSCoV-2 redujo el riesgo de Covid prolongado en un 41% en un ECA (11). Se necesitan más pruebas para evaluar la eficacia de reducir el riesgo de Covid prolongado y la seguridad de diversos antivirales, especialmente en adultos más jóvenes y sanos , y para reproducir los hallazgos sobre la metformina.
También se debe investigar si una combinación de metformina y un antiviral, una combinación de antivirales (La Tripleta) producirían una mayor eficacia para reducir el riesgo de Covid prolongado.
Es muy probable pero necesita comprobarse con ensayos clinicos, si La Tripleta al eliminar al virus en 5-10 dias de tratamiento, pueda evitar o disminuir la secuela del Long Covid. Visto de manera pragmática, estos ensayos clinicos requieren de muchos recursos y logística durante por lo menos tres años de seguimiento; lo que dificultará su emprendimiento sea por los gobiernos, agencias internacionales de salud e inclusive de compañías Farmacéuticas : dado que los medicamentos son genéricos y de bajo costo no les representa ningún incentivo económico ni político en participar en este tipo de estudios.
A pesar de este conocimiento acumulado sobre mecanismos, epidemiología y prevención, existen varios desafíos importantes. Es importante destacar que las necesidades de atención de las personas con Covid prolongado no están cubiertas. Los pacientes a menudo son recibidos con escepticismo y descartando sus síntomas como psicosomáticos.
La atribución de síntomas a causas psicológicas no tiene sustento científico; perpetúa el estigma y priva a los pacientes del acceso a la atención que necesitan. Las clínicas multidisciplinarias Long Covid, si es que existen, están al límite de su capacidad y son casi inexistentes en los países de ingresos bajos y medianos.
Es necesario abordar las necesidades de atención de las personas con Covid prolongado en todo el mundo. Esto requiere capacitar a los proveedores de atención médica para reconocer y gestionar el Covid prolongado, ampliar el acceso a clínicas especializadas y desarrollar vías de atención que puedan adaptarse en entornos de bajos recursos.
La falta de consenso sobre los términos, definiciones y criterios de valoración de los ensayos clínicos para Long Covid está ralentizando el progreso y obstaculizando la participación de la industria en los ensayos clínicos. Es urgente generar consenso sobre estos parámetros, para aplicaciones que incluyen atención clínica, epidemiología y vigilancia, ensayos clínicos e investigación de servicios de salud.
La evidencia de múltiples estudios con 2 a 3 años de seguimiento indica un riesgo prolongado de muchas secuelas (13) y que la recuperación espontánea o el retorno al estado inicial es poco común.
El seguimiento prolongado de la pandemia de influenza de 1918, los brotes de poliomielitis y las infecciones por el virus de Epstein-Barr ha demostrado que pueden ocurrir secuelas nuevas e incapacitantes de estas infecciones varias décadas después; no está claro si esto también ocurrirá con el COVID-19 (14).
Esto destaca la necesidad de estudios que caractericen las trayectorias de salud de Long Covid durante un período de tiempo más largo y permitan la identificación de efectos latentes que pueden no haberse materializado.
La inversión en el desarrollo de modelos animales que recapitulen la amplitud de los fenotipos de Long Covid es fundamental para profundizar la comprensión mecanicista de cómo la infección por SARS-CoV-2 conduce a enfermedades crónicas y para detectar posibles terapias.
Dado que Long Covid es una entidad heterogénea no monolítica, es poco probable que uno o varios biomarcadores expliquen su enorme complejidad.
Se necesita un replanteamiento creativo del enfoque para el desarrollo de biomarcadores aprovechando el poder de la inteligencia artificial para analizar una gran cantidad de variables e identificar biomarcadores multidimensionales que puedan clasificar distintos subtipos de Covid prolongado y predecir el pronóstico y las respuestas al tratamiento.
La pandemia ha dejado al descubierto un punto ciego en la epidemiología y los sistemas de datos de vigilancia de enfermedades infecciosas. Casi todos los sistemas de datos de vigilancia se basan en la noción arcaica, y ahora obsoleta, de que contabilizar los casos, las hospitalizaciones y las muertes en la fase aguda es suficiente para captar la carga sanitaria de la infección.
Este enfoque no tiene en cuenta la carga de la pérdida de salud a largo plazo debido a enfermedades infecciosas, lo que oscurece su verdadero costo.
A este desafío se suma la ausencia, el subdesarrollo o el aislamiento de los sistemas de datos de atención médica en gran parte del mundo.
Esto exige la necesidad de rediseñar los sistemas de datos de vigilancia de agentes infecciosos y diseñar soluciones para la integración de datos de atención médica que permitan la generación rápida de evidencia de alta calidad casi en tiempo real para abordar las apremiantes brechas de conocimiento en el contexto de emergencias de salud pública.
Recientemente, se ha propuesto que las complicaciones de órganos a largo plazo debe ser la verdadera preocupación de salud pública en la infección por SARS Cov-2 (3).
Este concepto se ha hecho aún más evidente con el tsunami de estudios que reportan serios y variados síndromes clínicos ,incluyendo muertes, secundarias a los efectos tóxicos de las vacunas basadas en ModRNA (1,18). Uno de los mecanismos fisiopatogénicos subyacentes de estos efectos secundarios moderados y graves debidos a las vacunas ModRNA y a las infecciones por el virus SARSCov-2 y sus variantes, es la presencia de una vasculopatía trombótica sistémica desencadenada por la proteína Espiga(Spike) (2).
El Covid prolongado tendrá efectos de amplio alcance que aún no se han apreciado plenamente. Además de la forma prototípica de Long Covid, la infección por SARS-CoV-2 aumenta el riesgo de una amplia gama de enfermedades crónicas y contribuirá a un aumento de la carga de enfermedades cardiovasculares, diabetes, deterioro neurológico y afecciones autoinmunes.
Esto aumentará la demanda de los sistemas de salud y elevará los costos de la atención sanitaria, y su impacto puede tardar muchos años en manifestarse plenamente.
El Covid prolongado afecta el desarrollo y los logros educativos de los niños y reduce la participación laboral y la productividad económica de los adultos en edad de trabajar.
Tanto el efecto directo del mayor riesgo de muerte en personas con Covid prolongado como el efecto indirecto sobre la mortalidad a través del aumento de la carga de enfermedades crónicas causadas por el SARS-CoV-2 (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, metabólicas y neurológicas) pueden contribuir a una mayor disminución de la mortalidad, esperanza de vida, lo que podría borrar décadas de progreso. Abordar estos desafíos requerirá un enfoque continuo en fortalecer los esfuerzos de prevención y encontrar urgentemente tratamientos para Long Covid.
Se debe priorizar la búsqueda de tratamientos para Long Covid. La respuesta actual a esta enfermedad debe estar a la altura de la urgencia y la magnitud del problema.
Los ensayos registrados para Long Covid son demasiado pequeños y tienen poco poder estadístico para generar evidencia concluyente; se están llevando a cabo a un ritmo lento y es poco probable que produzcan respuestas que sirvan de base para la atención al paciente durante años, si no décadas.
No faltan intervenciones candidatas atractivas, muchas de las cuales son medicamentos reutilizados, que deben evaluarse adecuadamente.
Se necesitan con urgencia ECA bien potenciados y rigurosamente diseñados con innovación, como la incorporación de inscripción y evaluación digitales, remotas y sin sitios, para permitir una inscripción rápida a escala para probar la eficacia y seguridad de una larga lista de fármacos candidatos e intervenciones no farmacéuticas .
Prevenir infecciones y reinfecciones es la mejor manera de prevenir el Covid prolongado y debería seguir siendo la base de la política de salud pública.
Además de seguir el excelente consejo de que:” si tiene una prueba de Covid-19 positiva inicie lo antes posible tratamiento efectivo, seguro y accesible para eliminar el virus (e.g. con La Tripleta) para disminuir los riesgos de desarrollar formas graves de la infección aguda y Long Covid.
Es necesario tambíen un mayor compromiso con las intervenciones no farmacéuticas, que incluyen el uso de mascarillas N95 o KN95 especialmente en entornos de alto riesgo, y una mejor calidad del aire mediante filtración y ventilación.
La actualización de los códigos de construcción para exigir la mitigación contra los patógenos transmitidos por el aire y garantizar un aire interior más seguro debe tratarse con la misma seriedad que se otorga a la mitigación de los riesgos de terremotos y otros peligros naturales.
Las reinfecciones por Covid-19 se deben manejar y tratar como cuadros agudos de influenza( prueba diagnóstica y tratamiento para eliminar al virus y síntomas), ya que es claro que las infecciones (ó reinfecciones ) por variantes de SARSCoV-2 continuarán, por cuanto tiempo, nadie lo sabe.
Los gobiernos y las agencias de financiación deberían apoyar una cartera integral de investigaciones sobre enfermedades crónicas asociadas a infecciones.
Aunque el SARS-CoV-2 puede causar enfermedades crónicas, no es el único. El virus de la influenza, el virus de Epstein-Barr, el virus del Ébola, el virus de la polio y muchos otros también tienen efectos sobre la salud a largo plazo (16,17). La encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica también es probablemente desencadenada por una infección.
Sin embargo, no se comprende completamente cómo los agentes infecciosos causan enfermedades crónicas, y la investigación en esta área ha recibido una financiación desproporcionadamente insuficiente en relación con la carga de discapacidad y enfermedad a largo plazo causadas por infecciones.
Una agenda de investigación interdisciplinaria es esencial para abordar las lagunas de conocimiento sobre dichas enfermedades. Este esfuerzo no solo proporcionará información sobre enfermedades crónicas asociadas a infecciones similares a Long Covid, sino que también informará estrategias para reducir la carga de la pérdida crónica de salud causada por futuras pandemias.
El mundo ya ha pagado un precio extraordinariamente alto por la mayor pandemia del siglo XXI hasta ahora. En esta crisis existe una necesidad urgente de abordar el desafío de Long Covid.
También existe una oportunidad histórica, que no debe desperdiciarse, para conseguir una comprensión más profunda de las enfermedades crónicas asociadas a infecciones y optimizar la preparación para futuras pandemias. El mundo debe estar a la altura de las circunstancias y abordar estos desafíos; de ello depende la salud y el bienestar de las generaciones actuales y futuras.
Referencias Bibliográficas
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