Ronald Palacios Castrillo
Resumen
Las infecciones persistentes por SARS-CoV-2 pueden actuar como reservorios virales que podrían generar brotes futuros, dar lugar a linajes muy divergentes y contribuir a casos con secuelas postagudas de COVID-19 (Long Covid).
Sin embargo, la prevalencia poblacional de infecciones persistentes, la cinética de su carga viral y la dinámica evolutiva a lo largo del curso de las infecciones siguen siendo en gran medida desconocidas. Aquí, Ghafari,(Nature 626, 1094–1101 (2024)) utilizando datos de secuencia viral recopilados como parte de una encuesta nacional de infección, identificaron a 381 personas con RNA de SARS-CoV-2 con títulos altos que persistieron durante al menos 30 días, de los cuales 54 tenían RNA viral que persistió al menos 60 días.
Nos referimos a estas como «infecciones persistentes», ya que la evidencia disponible sugiere que representan una replicación viral en curso, aunque no se puede descartar en absoluto la persistencia de RNA no replicante.
Las personas con infección persistente tenían más de un 50% más de probabilidades de referir por sí mismos síntomas de COVID prolongado que las personas con infección no persistente.
Se estimó que entre el 0,1% y el 0,5% de las infecciones pueden volverse persistentes, con cargas virales altas que suelen recuperarse y durar al menos 60 días.
En algunos individuos,se identificaron muchas sustituciones de aminoácidos virales, lo que indica períodos de fuerte selección positiva, mientras que otros no tuvieron cambios consensuados en las secuencias durante períodos prolongados, lo que es consistente con una selección débil.
Las sustituciones incluyeron mutaciones que definen el linaje de las variantes del SARS-CoV-2, en sitios diana de anticuerpos monoclonales y/o se encuentran comúnmente en personas inmunocomprometidas. Este trabajo tiene profundas implicaciones para comprender y caracterizar la infección, la epidemiología y la evolución del SARS-CoV-2.
En Detalle
La aparición de variantes muy divergentes del SARS-CoV-2 ha sido una característica definitoria de la pandemia de COVID-19.
Aunque los orígenes evolutivos de estas variantes siguen siendo una cuestión de especulación, múltiples pruebas apuntan a las infecciones crónicas persistentes como su fuente más probable.
En particular, las infecciones en pacientes inmunocomprometidos que no pueden eliminar el virus pueden persistir durante meses o incluso años, antes de que se puedan generar nuevos brotes en la comunidad.
La persistencia del SARS-CoV-2 durante infecciones crónicas expone a la población viral a respuestas inmunes del huésped y otras presiones selectivas como resultado de tratamientos durante períodos prolongados.
Las infecciones persistentes también liberan al virus de los estrictos cuellos de botella poblacionales que son característicos de la transmisión del SARS-CoV-2, lo que hace que la población viral sea menos vulnerable a la deriva genética estocástica y le permite adquirir más cambios evolutivos en una escala de tiempo más larga.
Estos cambios adaptativos dentro del huésped pueden conducir a tasas evolutivas elevadas, particularmente en regiones clave de la proteína de Espiga (codificada por S) que a menudo se asocian con el escape inmunológico y mayores tasas de transmisión.
A pesar de las importantes implicaciones para la salud pública de las infecciones persistentes, todavía hay incertidumbre en torno a qué tan comunes son estas infecciones entre la población general, cuánto duran, su potencial de evolución adaptativa y su contribución a una COVID prolongada.
En este trabajo, Ghafari y colegas utilizaron datos genéticos, de síntomas y epidemiológicos de la Encuesta de Infección por COVID de la Oficina de Estadísticas Nacionales (ONS-CIS), un estudio de vigilancia comunitario a gran escala realizado en el Reino Unido.
Identificaron individuos con muestras de SARS-CoV-2 con títulos altos que abarcaban 1 mes o más y representaban la misma población viral.
Los autores proporcionan varias líneas de evidencia que sugieren que estos individuos están infectados persistentemente con virus en replicación y, por lo tanto, nos referimos a ellos como infecciones persistentes; sin embargo, no se puede descartar categóricamente en todos los casos la presencia de RNA del SARS-CoV-2 no replicante.
Los autores caracterizaron varios aspectos de la dinámica viral durante estas infecciones persistentes, incluidos los cambios evolutivos en el virus, la cinética del título viral de RNA (en adelante, carga viral), el número de síntomas reportados y la prevalencia de COVID prolongado, este último en comparación con individuos sin identificación de virus persistentes.
Ghafari y colegas realizan un enfoque sólido para identificar el ENA persistente del SARS-CoV-2 en individuos con muestras secuenciadas que abarcan 1 mes o más.
La evidencia sugiere que estas representan infecciones persistentes; sin embargo, no se puede descartar categóricamente en todos los casos la persistencia de RNA viral no replicante.
Debido a que se necesitan datos genéticos virales para confirmar una infección persistente, solo pudieron identificar infecciones persistentes en individuos con al menos dos muestras de carga viral alta (Ct ≤ 30). Teniendo esto en cuenta, el número de infecciones persistentes que identificaron debe considerarse un límite inferior.
De las 381 infecciones persistentes que identificaron entre los participantes del ONS-CIS, 54 duraron al menos 2 meses y dos más de 6 meses; en algunos casos, el linaje infectante se había extinguido en la población general.
Por el contrario, solo identificamos 60 reinfecciones por el mismo linaje principal que la infección primaria, lo que sugiere que la inmunidad a la misma variante permanece fuerte después de la infección, al menos hasta que el linaje se extingue.
La gran cantidad de infecciones persistentes que descubrieron es sorprendente, dada la hipótesis principal de que muchas de las variantes preocupantes surgieron total o parcialmente durante infecciones crónicas a largo plazo en personas inmunodeprimidas.
Como el ONS-CIS es un estudio de vigilancia comunitario, las observaciones sugieren que el grupo de personas en las que podrían ocurrir infecciones a largo plazo y, por lo tanto, fuentes potenciales de variantes divergentes, puede ser mucho mayor de lo que generalmente se piensa.
Sin embargo, no se sabe si las personas con infección persistente que identificadas tienen otras condiciones de salud que puedan hacerlos más susceptibles a estas infecciones prolongadas.
Se estima que 1 de cada 1.000 de todas las infecciones, y potencialmente hasta 1 de cada 200, pueden volverse persistentes, con cargas virales altas intermitentes, durante al menos 2 meses.
Los resultados son consistentes con un estudio doméstico en el que se informó que el 6% de las infecciones (7 de 109) tuvieron diseminación viral después de 30 días desde el inicio de los síntomas, pero solo dos tuvieron un Ct ≤ 30 después de 25 días, y ninguno después 30 dias.
Por el contrario, un estudio de personas hospitalizadas informó una persistencia viral prolongada en el 18% (17 de 92) de los pacientes. Esta tasa mucho más alta que la de los individuos muestreados en la comunidad, independientemente de los síntomas, como en el estudio de Ghafari y colegas , probablemente representa la gravedad de la infección entre los individuos hospitalizados.
El hecho de albergar infecciones persistentes en la comunidad en general también puede ayudar a explicar la detección temprana de linajes crípticos que circulan en las aguas residuales mucho antes de que se propaguen entre la población en general.
En apoyo de la hipótesis de que pueden surgir variantes preocupantes durante infecciones prolongadas, varios estudios han demostrado tasas evolutivas elevadas impulsadas por la selección durante infecciones crónicas de individuos inmunocomprometidos.
Entre muchos de los individuos con infección persistente que se identificaron, se observaron largos períodos de estasis evolutiva a nivel de consenso, lo que indica poca o ninguna selección direccional durante la infección.
En el HIV, también se han observado cero diferencias sinónimas de consenso entre secuencias que abarcan períodos prolongados de infección dentro del huésped, probablemente porque las mutaciones sinónimas están bajo poca o ninguna presión selectiva.
Sin embargo, en otras infecciones virales persistentes,se encontraron pruebas sólidas de selección positiva y evolución paralela, particularmente en S y ORF1ab.
En los casos más extremos, se observaron una infección persistente con cero cambios de consenso durante más de 150 días, mientras que otra infección persistente tuvo 33 sustituciones durante un período de 4 meses, 20 de las cuales no fueron sinónimas y donde la gran mayoría de estas mutaciones surgió durante los primeros 30 días después de la primera secuencia positiva.
La mayoría de las infecciones persistentes en el estudio de Ghadafi y colegas, con al menos tres muestras de PCR positivas durante el curso de la infección, mostraron un patrón de rebote viral (carga viral de alta a baja a alta).
Esto sugiere que el mecanismo de infección persistente no se debe a un retraso en la eliminación del virus por parte del huésped, sino que apunta a la posible presencia de un virus que se replica activamente.
Otros estudios también han informado de rebote viral tanto durante infecciones agudas como crónicas. Esta dinámica de rebote también exacerba la dificultad de distinguir entre infecciones persistentes y reinfecciones en ausencia de datos de secuencia.
Un criterio común para identificar reinfecciones es considerar únicamente muestras de PCR positivas que tengan al menos 90 días de diferencia.
Una ventaja del enfoque genético utilizado en el estudio de Ghdafi y colegas ,no es solo la capacidad de detectar reinfecciones en períodos de tiempo más cortos, menos de 60 días, sino también de descartar reinfecciones en períodos de tiempo más largos (más de 90 días). Sus hallazgos concuerdan ampliamente con revisiones sistemáticas recientes que muestran tasas más bajas de reinfección durante las primeras 12 semanas desde la infección inicial.
Las personas con infecciones persistentes informan menos síntomas más adelante en una infección persistente que en su primera muestra positiva, o permanecen asintomáticos durante la infección, pero tienen más de un 50% más de probabilidades de sufrir Long COVID que un grupo de personas con infección no persistente.
Aunque el vínculo entre la persistencia viral y la COVID prolongada puede no ser causal, estos resultados sugieren que las infecciones persistentes podrían estar contribuyendo a la fisiopatología de la Long COVID , como también lo demuestra la observación de la proteína de Espiga S1 del SARS-CoV-2 circulante en un subconjunto de pacientes con COVID prolongado meses después de la primera infección.
También existe un creciente conjunto de pruebas de la persistencia de virus con capacidad de replicación en todo el cuerpo meses después del inicio de una infección, y muy recientemente de que esta persistencia está fuertemente asociada con un mayor riesgo de Long COVID.
La asociación entre infección persistente y Long COVID no implica que cada infección persistente pueda conducir a un COVID prolongado (solo el 9% de las personas con infección persistente informaron haber tenido COVID prolongado) ni significa que todos los casos de Long COVID se deban a una infección persistente.
De hecho, se ha sugerido que muchos otros mecanismos posibles contribuyen a la COVID prolongada, incluida la autoinmunidad/inflamación, el daño orgánico, la reactivación del virus de Epstein-Barr y la mas aceptada, una vasculopatía trombótica sistémica.
En conjunto, las observaciones resaltan la importancia continua de la vigilancia genómica comunitaria tanto para monitorear la aparición y propagación de nuevas variantes como para obtener una comprensión fundamental de la historia natural y la evolución de nuevos patógenos y sus implicaciones clínicas para los pacientes.