Bloquear al receptor de endotelina A como tratamiento en la nefropatía por IgA

Esta revisión le hubiera gustado mucho a Herland VacaDiez Busch,y la escribo In Memorian para él.

 

La nefropatía por inmunoglobulina A (NIgA) es la glomerulonefritis primaria más común en todo el mundo y conlleva un riesgo sustancial de insuficiencia renal. Las nuevas terapias aprobadas , ya sea específicamente para la NIgA o para la enfermedad renal crónica (ERC) en general, ofrecen esperanzas de mitigar el deterioro renal en pacientes con NIgA. La última incorporación a este arsenal terapéutico se dirige al receptor de endotelina A (ETAR). La activación de ETAR en múltiples tipos de células renales provoca una serie de efectos fisiopatológicos, que incluyen vasoconstricción, proliferación celular, inflamación, apoptosis y fibrosis. El bloqueo de ETAR es renoprotector en modelos experimentales de NIgA y reduce la proteinuria en pacientes con NIgA. Esta revisión analiza la evidencia que respalda el uso del bloqueo de ETAR en la NIgA, además de abordar el papel potencial de esta clase de agentes entre las terapias actuales y emergentes para tratar este trastorno.



Desde su descripción original hace más de cinco décadas, la NIgA ha sido reconocida como la glomerulonefritis primaria más común en todo el mundo. Se caracteriza por la presencia de depósitos mesangiales de IgA dominantes o codominantes en la inmunotinción del tejido de la biopsia renal. Se desconoce la verdadera prevalencia de la enfermedad porque las prácticas de detección de enfermedad renal asintomática y el acceso a la atención (incluidas las biopsias) varían ampliamente en todo el mundo. A pesar de estas advertencias, la incidencia de NIgA es más alta en el este de Asia, seguida de Europa y América del Norte, y representa alrededor del 45%, 25% y 12% de las biopsias de riñón nativo, respectivamente, y es muy rara en África central. Las características patológicas también son heterogéneas con lesiones inflamatorias, incluida la hipercelularidad endocapilar y las medias lunas, que se informan más en las cohortes asiáticas que en las europeas. Esta variabilidad patológica también refleja un fenotipo clínico más grave entre los asiáticos y un mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Un estudio reciente del Registro de Enfermedades Raras del Reino Unido, que incluye a más de 4000 pacientes con NIgA, informó que, según la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe ) y la edad en el momento del diagnóstico, casi todos los pacientes con NIgA tienen riesgo de progresión a insuficiencia renal durante su vida esperada, a menos que se pueda mantener una tasa anual de pérdida de eGFR <1 ml/min por 1,73 m2.

Recientemente se han agregado tres terapias al arsenal clínico para el tratamiento de la NIgA: esteroides dirigidos al intestino, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2i) y, más recientemente, un antagonista dual de los receptores ETAR y angiotensina II (AngII). Cada uno de estos nuevos agentes tiene diferentes objetivos biológicos y puede resultar más eficaz cuando se administra en alguna combinación. Aunque varias revisiones recientes han discutido el uso de esteroides dirigidos al intestino en la NIgA y los iSGLT2 en la ERC, ninguna se ha centrado en el papel del sistema endotelina (ET)/ETAR en la NIgA; la revisión actual aborda esta brecha de conocimiento.

Patogenia de la NIgA

La patogénesis de la NIgA está influenciada por factores genéticos y ambientales y se cree que implica cuatro puntos claves. Los autoanticuerpos IgG o IgA1 (golpe 2) reconocen los niveles elevados de IgA1 (Gd-IgA1) deficiente en galactosa circulante y mucosa (golpe 1). Se forman complejos inmunes (IC) patógenos Gd-IgA1-auto-Ab (golpe 3) que se depositan en el mesangio y causan lesión glomerular (golpe 4).

La producción de IgA mucosa por las células plasmáticas se produce mediante procesos dependientes e independientes de las células T. Las citoquinas de células T, como un ligando inductor de proliferación (APRIL), promueven el cambio de clase de células B a células plasmáticas productoras de IgA1. Los mecanismos subyacentes a la producción de Gd-IgA1 no están claros, pero la susceptibilidad a la NIgA esporádica y familiar está relacionada con variantes en múltiples loci que involucran alelos de susceptibilidad al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y no MHC. La producción de IgA1 incluye el hecho de que entre el 40% y el 50% de los familiares de primer grado de pacientes con NIgA tienen niveles igualmente elevados de Gd-IgA1.

Las infecciones de las mucosas pueden contribuir al desarrollo de autoanticuerpos IgA1 e IgG contra Gd-IgA1. La hematuria macroscópica se observa a menudo en infecciones de las mucosas en pacientes con NIgA, y se han identificado antígenos de patógenos como Staphylococcus aureus, Haemophilus parainfluenzae y citomegalovirus en los glomérulos de pacientes con NIgA. Se ha postulado que los anticuerpos se producen en respuesta a microorganismos comensales o infecciosos que  reacciona de forma cruzada con glicanos unidos a O(oligosacáridos) deficientes en galactosa en IgA1. De hecho, un estudio reciente demostró más Neisseria en las amígdalas, así como niveles elevados de IgA sérica dirigida a Neisseria en la NIgA en comparación con los controles. Este estudio también identificó células secretoras de IgA específicas anti-Neisseria dentro de los riñones en un factor activador de células B del modelo de IgAN de roedor transgénico de la familia TNF. En conjunto, estos hallazgos sugieren que en individuos genéticamente susceptibles, las respuestas inmunes mucosas aberrantes impulsadas por citoquinas promueven el desarrollo de enfermedades con predominio de IgA.

La activación del complemento, particularmente a través de la vía alternativa, contribuye de manera importante a la patogénesis de la NIgA. Los análisis proteómicos del IC circulante de pacientes con NIgA y los complejos formados in vitro a partir de Gd-IgA1 e IgG antiglicano revelaron la presencia de C3. La codeposición inmune mesangial C3 con properdina y factor H del complemento es un sello distintivo de la NIgA. La IgA polimérica también puede activar la vía de las lectinas, que es un importante contribuyente patógeno de la IgAN. La lectina fijadora de manosa se codeposita con IgA en el 17% al 25% de las biopsias de IgAN y los codepositos de lectina fijadora de manosa se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.

Aunque los receptores implicados en la unión de IgA1-IC están mal definidos, el mesangio glomerular, ubicado entre el revestimiento capilar endotelial fenestrado y la membrana basal glomerular, es singularmente susceptible al depósito de IC. El depósito de complejos inmunes da como resultado una cascada de lesión glomerular amplificada por la activación de la vía alternativa local y de la vía del complemento de lectinas que involucra células mesangiales (MC), podocitos, vasculatura y células epiteliales tubulares. La lesión renal inducida por la CI y el complemento activa múltiples factores que median la vasoconstricción, la proliferación celular, el borramiento de podocitos, la glomeruloesclerosis y el daño tubulointersticial. Como se describirá, el sistema ET/ETAR juega un papel importante en este proceso de lesión.

Fisiología y fisiopatología de la endotelina en el riñón

Biología básica y patología de la endotelina en el riñón.

La endotelina-1 (ET-1) es un péptido de 21 aminoácidos que se describió originalmente hace 35 años como un vasoconstrictor derivado del endotelio. Ahora es evidente que la ET-1 es producida y actúa sobre múltiples tipos de células dentro de la mayoría de los órganos para provocar una gran cantidad de respuestas biológicas. Hay 3 péptidos ET (ET-1, ET-2 y ET-3) y 2 receptores ET (ETAR y ETBR). El ETAR se une preferentemente a ET-1 y ET-2, mientras que el ETBR se une a los 3 péptidos con igual afinidad. Originalmente se describió que ETAR y ETBR causaban vasoconstricción y vasodilatación, respectivamente; sin embargo, estos receptores median en una amplia variedad de acciones que pueden ser complementarias u opuestas.

El riñón es un órgano importante que es fuente de ET-1. Esta revisión se centra en la ET-1 porque es el principal péptido implicado en la fisiología y fisiopatología del riñón. Prácticamente todos los tipos de células renales producen ET-1 y expresan receptores de ET; por lo tanto, el péptido actúa principalmente de manera autocrina y/o paracrina. La producción renal de ET-1 es estimulada por muchos factores, incluidos los vasoactivos, proliferativos, fibróticos, inflamatorios, oxidativos, metabólicos y otros. La excreción urinaria de ET-1, que refleja únicamente la producción renal de ET-1, está elevada en prácticamente todas las enfermedades renales en el que ha sido examinado.

ET-1 regula múltiples funciones fisiológicas renales, incluido el tono vascular, el transporte de iones de células epiteliales tubulares (p. ej., sodio, cloruro, hidrógeno y bicarbonato) y agua, la secreción de renina del aparato yuxtaglomerular, la contracción de MC y otras. En general, la ET-1 renal es particularmente importante para mantener la presión arterial y la homeostasis de líquidos y electrolitos.

La activación de ETAR induce un amplio espectro de efectos fisiopatológicos, que incluyen agregación y adhesión plaquetaria, migración de células inmunitarias y producción de citocinas, contracción de MC y músculo liso vascular, borramiento de podocitos y proteinuria, proliferación y migración celular, acumulación de matriz extracelular y fibrosis, inducción de otros factores prolesivos (p. ej., AngII y aldosterona) y otros (Figura 1). Algunos de estos factores contribuyen a la retroalimentación positiva al promover aún más la síntesis de ET-1, incluida AngII y proteinuria. Por el contrario, el ETBR renal es vasodilatador (a través de liberación de óxido nítrico y prostaciclina) y elimina la ET-1 del espacio extracelular; por lo tanto, no se esperaría que la inhibición de ETBR mejorara la lesión renal. De hecho, numerosos estudios que examinan el antagonismo del receptor ET en múltiples formas experimentales de ERC aguda y ERC han encontrado que el bloqueo de ETAR mejora casi uniformemente los resultados, mientras que la inhibición combinada de ETAR/ETBR a menudo no tiene ningún efecto o empeora los resultados.

Vasculatura renal y endotelina

Los estudios sobre el sistema ET en la vasculatura renal en ocasiones han dado lugar a confusión debido, al menos en parte, a diferencias entre especies y modelos experimentales. Sin embargo, la mayoría de los datos apuntan a un papel sustancial de ETAR, particularmente en la arteriola eferente, en la promoción de la lesión renal.

Tanto ETAR como ETBR se expresan en toda la vasculatura renal en humanos y animales de experimentación, predominando ETAR en el músculo liso vascular y ETBR en el endotelio. La proporción de ETAR a ETBR en la arteria renal humana es aproximadamente 90:10 y aproximadamente 92: 8 en vena renal. La ET-1 administrada por vía sistémica o intrarrenal provoca una marcada vasoconstricción en todo el riñón. Los efectos directos de ET-1 sobre la microvasculatura renal se han determinado in vitro. En arteriolas aisladas de rata y conejo, ET-1 provocó una constricción potente y duradera con arteriola eferente hasta 10 veces más sensible que la arteriola aferente. Por el contrario, los estudios que utilizaron riñón hidronefrótico, riñón perfundido aislado o yuxtamedular perfundido con sangre Los modelos de ratas nefronas encontraron que ET-1 contraía más potentemente las arteriolas aferentes que las eferentes. Desafortunadamente, el riñón de rata no es ideal para examinar este tema, ya que tanto ETAR como ETBR pueden ser vasoconstrictores, mientras que solo ETAR constriñe la vasculatura renal en perros, conejos y humanos. En estudios de micropunción de riñón canino, ET-1 redujo el flujo sanguíneo renal y la TFG a través de ETAR, aumentando la resistencia arteriolar aferente y eferente y disminuyendo el coeficiente de ultrafiltración, lo que apunta a mayores acciones de ET-1 arteriola eferente que aferente.

El bloqueo de ETAR en humanos sanos y animales conscientes reduce modestamente la presión arterial sistémica pero no altera de manera detectable la hemodinámica renal. Por el contrario, el antagonismo de ETBR produjo una marcada vasoconstricción sistémica y renal en humanos sanos. Por tanto, en individuos sanos, ETAR no contribuye significativamente al tono vascular renal, mientras que ETBR mantiene la vasodilatación. Por el contrario, se descubre un efecto vasoconstrictor de ETAR en humanos sanos si se administra un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor AngII tipo 1. En 2 estudios, se administró un antagonista de ETAR de acción corta (BQ123) a 6 sujetos sanos antes y después del bloqueo del sistema renina-angiotensina (RAS); BQ123 aumentó el flujo sanguíneo renal y redujo la fracción de filtración solo después del bloqueo de RAS. Estos hallazgos respaldan la idea de que en individuos sanos, la ETAR arteriolar eferente puede interactuar con el RAS para modular el flujo sanguíneo renal.

El papel de ETAR en la modulación de la hemodinámica renal es más evidente en personas con ERC (casi todos los cuales toman inhibidores de RAS). El bloqueo agudo de ETAR aumentó el flujo sanguíneo renal y redujo la fracción de filtración, mientras que solo disminuyó modestamente la presión arterial en 2 estudios con un total combinado de 30 sujetos con ERC (13 con NIgA). Por el contrario, el bloqueo agudo de ETBR produjo una vasoconstricción renal sustancial y previno los efectos hemodinámicos del bloqueo de ETAR. Además, 6 semanas de tratamiento con sitaxsentan, un antagonista de ETAR, redujeron la proteinuria, la TFG y la fracción de filtración en 13 sujetos con ERC. En conjunto, estos estudios sugieren que el bloqueo selectivo de ETAR, principalmente a través de acciones en la arteriola eferente, ejerce efectos beneficiosos sobre la hemodinámica renal en la ERC, particularmente en el contexto de la inhibición de RAS.

El glomérulo y la endotelina

MC

Los efectos fisiopatológicos de ET-1 sobre MC están mediados en gran medida por ETAR. Estas acciones incluyen la estimulación de la proliferación, la contracción y la acumulación de matriz extracelular. Numerosos agentes aumentan la producción de MC ET-1, incluidos factores de crecimiento, vasoactivos (p. ej., AngII), fibróticos, inflamatorios y proliferativos. La ET-1, a través de mecanismos autocrinos o paracrinos (es decir, ET-1 derivada de células endoteliales, MC o podocitos), activa una serie de mecanismos de señalización intracelular bien caracterizados en la MC que provocan efectos fisiopatológicos sostenidos. Es importante destacar que ET-1 puede participar en vías patológicas de retroalimentación positiva que facilitan la lesión glomerular continua. Por ejemplo, el factor de necrosis tumoral, la interleucina-1 y el factor de crecimiento transformante β mejoran la producción de MC ET-1, lo que a su vez aumenta la producción de todos estos factores de MC y de las células vecinas. Además, ET-1 aumenta la acumulación de colágeno MC a través de un bucle autocrino que involucra interleucina-6 y proteína quimioatrayente de macrófagos-1. Finalmente, losartán reduce la síntesis de fibronectina MC estimulada por ET-1, mientras que el bloqueo de ETAR reduce la fibronectina estimulada por AngII. Como se describirá más adelante en esta revisión, es probable que ET-1 y MC sean de particular importancia en la fisiopatología de la NIgA.

podocitos

El eje ET-1/ETAR también juega un papel importante en la lesión de los podocitos. La AngII, la proteinuria y otros factores mejoran la síntesis de ET-1 de los podocitos, que luego puede actuar de manera autocrina o paracrina. La activación de ETAR de los podocitos promueve el desmontaje del citoesqueleto de actina, la disfunción del diafragma hendido, la desprendimiento de nefronas, la apoptosis y el agotamiento de los podocitos, como además de estimular la inflamación y la fibrosis. Muchos de los estudios sobre el sistema ET y los podocitos se han centrado en modelos experimentales de glomeruloesclerosis focal y segmentaria y enfermedad renal diabética en los que el bloqueo de ETAR es protector. Sin embargo, como se describirá en la siguiente sección, ET-1/ETAR también están involucrados en la lesión de podocitos en NIgA.

Endotelio glomerular

 

Es probable que las células endoteliales sean la principal fuente de ET-1 en el riñón humano normal. La interferencia entre las células endoteliales y los podocitos está implicada en la lesión glomerular. En un modelo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la disfunción endotelial, a través del estrés oxidativo mitocondrial, promovió la apoptosis de los podocitos y esto fue anulado por la inhibición de ETAR. En este mismo modelo, la degradación del glicocálix endotelial se asoció con la heparanasa estimulada por ET-1 y fue prevenida por el bloqueo de ETAR, pero no de ETBR. En un modelo de ERC diabética, la ET-1 indujo la liberación de heparanasa de los podocitos, mientras que la desactivación específica de ambos subtipos de receptores de ET previno la pérdida del glucocáliz (así como la proteinuria y la insuficiencia renal). En conjunto, es probable que exista una interacción compleja entre las células endoteliales, los MC y los podocitos en la que ET-1/ETAR junto con otros factores promuevan la lesión glomerular.

El túbulo renal y la endotelina

ET-1 es un regulador importante de la función del túbulo renal en la salud y la enfermedad. El túbulo renal expresa principalmente ETBR, aunque hay ETAR presentes. La mayoría de los segmentos de túbulos sintetizan ET-1; el conducto colector, particularmente en la médula interna, produce más ET-1 que cualquier otro tipo de célula conocida. ET-1, principalmente a través de ETBR, inhibe el canal de Na+ epitelial del conducto colector, el cotransportador de Na+/K+/2Cl− de la rama ascendente gruesa y la reabsorción de sodio mediada por el intercambiador 3 de Na+/H+ del túbulo proximal. El ETAR del conducto colector es funcionalmente importante porque la desactivación de ETAR específica del conducto colector previene la retención de líquidos inducida por el antagonista de ETAR; este efecto puede explicar, al menos en parte, la retención de líquidos inducida por el bloqueador de ETAR observada clínicamente.

Las células tubulares renales también pueden contribuir a la lesión renal inducida por ET-1. La exposición de células cultivadas del túbulo proximal a la albúmina aumenta la síntesis de ET-1. En un modelo de nefropatía membranosa con proteinuria sustancial, el mRNA de ET-1 del túbulo proximal y el intersticial estaban regulados positivamente en un grado mucho mayor que en otras partes del riñón. Esta ET-1 derivada de túbulos podría promover la fibrosis tubulointersticial. Por lo tanto, la proteinuria y la ET-1 derivada del túbulo proximal pueden actuar mediante un circuito de retroalimentación positiva para causar daño renal.

Interacción entre los sistemas de endotelina y angiotensina renal

La interacción entre ET-1 y AngII es importante en la enfermedad renal. Estos 2 péptidos inducen procesos fisiopatológicos similares a través de procesos de señalización diferentes, aunque complementarios. Por ejemplo, en las células del músculo liso vascular, la AngII provoca una rápida movilización de calcio desde las reservas intracelulares a través de inositol fosfato-3, mientras que la ET-1 provoca aumentos sostenidos del calcio intracelular principalmente al estimular el influjo celular a través de los canales de calcio. De manera similar, la AngII provoca una contracción más rápida del músculo liso vascular, mientras que los efectos de la ET-1 son más sostenidos; Se produce una cinética similar de activación de la quinasa regulada extracelularmente por ET-1 y AngII.

Como se describió anteriormente, ET-1 y AngII se estimulan mutuamente, mientras que la inhibición de los receptores ETAR o AT1 reduce los efectos fisiopatológicos del otro. Varios estudios, aunque no todos, encontraron que la inhibición combinada de los receptores ETAR y AT1 en la ERC confiere efectos beneficiosos más allá de los observados con cualquiera de los agentes solos. Además de los efectos hemodinámicos mejorados del bloqueo de ETAR observados en presencia de inhibición de RAS, la inhibición aguda de ETAR redujo más la proteinuria en pacientes con ERC que tomaban bloqueadores de los receptores AT1 e IECA en comparación con IECA solos. En animales con nefropatía membranosa experimental, el bloqueo combinado de IECA y ETAR disminuyó la proteinuria y la glomeruloesclerosis, mientras que ninguno de los agentes por sí solo tuvo un efecto significativo. En un modelo experimental de nefropatía diabética, la combinación de IECA y avosentan (un bloqueador predominante de ETAR) eliminó la proteinuria e indujo la regresión de las lesiones glomerulares, mientras que la terapia única fue significativamente menos renoprotectora. Finalmente, como se describirá en la discusión clínica siguiente, la inhibición combinada de RAS y el bloqueo de ETAR reducen la proteinuria en un grado significativamente mayor que los inhibidores de RAS solos en pacientes con NIgA. En conjunto, estos hallazgos respaldan la justificación de la inhibición combinada de RAS y el bloqueo de ETAR. en ERC.

Fisiopatología de la endotelina en la NIgA

Activación de la vía de la endotelina en IgAN humana y experimental

La activación de la vía ET se observó en biopsias de riñón de pacientes con NIgA y parece estar asociada con malos resultados clínicos. La expresión elevada del mRNA de ET-1 en el riñón predijo de manera fuerte y prospectiva la progresión clínica de la NIgA 12 meses después de la biopsia de riñón. Se produce una intensa inmunotinción de ET-1 y un aumento de ETAR en los glomérulos y el compartimento tubulointersticial en biopsias de pacientes con NIgA con proteinuria significativa, mientras que la expresión de ET-1 renal fue generalmente baja en biopsias de controles sanos y en pacientes con NIgA sin proteinuria significativa. Se ha utilizado una firma transcripcional intrarrenal de la activación de ETAR para cuantificar la actividad de la vía ET en perfiles moleculares generados a partir de biopsias de riñón en pacientes con NIgA de la cohorte del Banco Europeo de DNAc Renal; Las puntuaciones de activación de ETAR intrarrenal se asociaron significativamente con la progresión clínica en pacientes con NIgA, incluido el aumento de la proteinuria y la disminución de la TFGe. El análisis proteómico sérico imparcial en la cohorte de NIgA del biobanco NURTuRE CKD reveló que la concentración sérica de ET-1 estaba fuertemente asociada con la pérdida de eGFR.

La activación de la vía ET intrarrenal también se ha observado en el ratón ddY, un modelo espontáneo de NIgA caracterizado por un intenso depósito glomerular de IgA, IgG y complemento C3. La expresión renal de ET-1 y ETAR aumentó progresivamente y se asoció con una mayor excreción urinaria de proteínas, presión arterial, número de células glomerulares y disminución de la TFG. Por lo tanto, la regulación positiva de la vía ET se ha observado consistentemente en la NIgA progresiva humana y experimental.

Inhibición de ETAR en IgAN experimental

La activación de MC por CI(complejos inmunes) que contiene IgA es el evento intrarrenal que inicia la patogénesis de la NIgA y se caracteriza por proliferación celular y sobreproducción de matriz extracelular, citocinas inflamatorias y quimiocinas (Figura 1). La posterior diafonía entre MC y podocitos promueve la proteinuria, el predictor más potente de la progresión de la enfermedad. Los mecanismos moleculares responsables de la activación de MC mediada por CI no se han definido bien, aunque está surgiendo un papel potencialmente importante de ETAR. El antagonista selectivo de ETAR, atrasentán, inhibió el exceso de proliferación y la producción de interleucina-6 en MC humanos cultivados en respuesta a ET-1, y revirtió en gran medida la regulación positiva estimulada por ET-1 de las vías genéticas proproliferativas, proinflamatorias y profibróticas. Un importante gen diana transcripcional de ET-1 exógena en MC humanos fue Edn1 (ET-1), lo que sugiere un bucle de señalización autocrina para amplificar las respuestas de MC mediadas por ET-1. Atrasentan también atenuó la hiperproliferación de MC humanas cultivadas en respuesta a CI que contiene IgA purificada de pacientes con NIgA, lo que respalda aún más la presencia de un bucle autocrino impulsado por ET-1 que impulsa la activación de MC desde CI.

La inyección repetida de Gd-IgA1 humana diseñada que contiene CI en ratones inmunodeficientes causó hipercelularidad mesangial asociada con la activación transcripcional de redes de genes proinflamatorios. El antagonista dual de ETAR (ERA)/bloqueador del receptor AngII tipo 1 sparsesentan atenuó estas respuestas, respaldando el efecto potencial de la inhibición de ETAR para atenuar la activación de MC en respuesta a IgA CI.

La administración de anticuerpos anti-Thy1.1 es un modelo de glomerulonefritis mesangioproliferativa en la que la lesión de MC mediada por CI causa inflamación, hiperproliferación de MC, acumulación de matriz mesangial y proteinuria, todas características clave de la respuesta de MC en la NIgA. Los glomérulos de ratas inducidas por anti-Thy1.1 aumentaron la expresión de la proteína ET-1 y del mRNA que se correlacionaba con el nivel de proliferación glomerular, mientras que el bloqueo de ETAR atenuó la hiperproliferación de MC. La fuente inmediata de sobreproducción glomerular de ET-1 fue la infiltración de macrófagos; sin embargo, los MC fueron la fuente dominante de ET-1 durante la fase hiperproliferativa, lo que sugiere que ET-1 funciona como un potente mitógeno para los MC in vivo después de una lesión específica del MC por parte del CI.

Atrasentán redujo significativamente la proteinuria y la lesión glomerular en el modelo anti-Thy1.1 de rata. Atrasentán también revirtió la inducción de la red transcripcional intrarrenal patógena de genes proinflamatorios y profibróticos y la disminución de genes implicados en el metabolismo (fosforilación oxidativa y metabolismo de los ácidos grasos); Este patrón de expresión genética es consistente con el transcriptoma glomerular desregulado de muestras de biopsia de riñón de pacientes con NIgA (GSE104066). Además, atrasentán redujo la puntuación de lesión tubulointersticial y el deterioro en la expresión del gen de reparación de las células epiteliales del túbulo proximal.

El tratamiento a largo plazo con un antagonista de ETAR mejoró la proteinuria, la hipercelularidad glomerular y la expansión mesangial en el modelo de NIgA en ratones ddY. Posteriormente, se criaron ratones ddY para obtener ratones ddY agrupados (gddY) con aparición temprana y casi 100 % de incidencia de NIgA. El tratamiento con el bloqueador dual del receptor ERA/AngII tipo 1 sparsentan durante 8 semanas redujo significativamente la albuminuria y la glomeruloesclerosis en ratones gddY. En particular, este grupo encontró que el sparsentan mejoró la reducción en el número de podocitos y el glicocálix en ratones gddY en mayor medida que losartán. El tratamiento con atrasentán durante 5 días redujo la albuminuria en el ratón gddY y reguló negativamente las redes de genes proliferativos, inflamatorios y fibróticos, al tiempo que restauró la expresión de las vías asociadas con el metabolismo; las mismas vías transcripcionales estaban desreguladas en los glomérulos de pacientes con NIgA (GSE141295 y GSE93798). La secuenciación del RNA unicelular del riñón de ratones gddY después del tratamiento crónico con atrasentán proporcionó información mecanística adicional. Curiosamente, las células epiteliales tubulares proximales de reparación fallida se identificaron como el tipo de célula específica del riñón más expandido en ratones gddY y tenían los genes expresados ​​de manera más diferencial en comparación con el control. El análisis de la interacción ligando-receptor sugiere que estas células epiteliales tubulares proximales de reparación fallida son una fuente clave de citocinas y quimiocinas, lo que conduce al reclutamiento de células inmunitarias y a la activación de fibroblastos. Atrasentán revirtió los cambios en la expresión de genes patógenos en las células epiteliales tubulares proximales de reparación fallida que se indujeron en el modelo de NIgA; por el contrario, enalapril tuvo un impacto mínimo. Por último, se generó una firma de respuesta transcripcional de atrasentán a partir de células epiteliales tubulares proximales de reparación fallida para cuantificar las vías genéticas sensibles a atrasentán en los perfiles moleculares generados a partir de biopsias de riñón en pacientes con NIgA de la cohorte NURTuRE CKD; la puntuación característica de atrasentán de las biopsias renales de pacientes con NIgA se correlacionó significativamente con eGFR, proteinuria, atrofia tubular y fibrosis intersticial.

Ensayos clínicos que involucran antagonistas de ETAR en la NIgA

Varios ensayos clínicos de fase 2 y 3 están evaluando la seguridad y eficacia de los ERA en la NIgA . El ensayo PROTECT evaluó el bloqueador del receptor AngII tipo 1 de doble acción-ERA sparsentan y demostró que sparsentan redujo la proteinuria en un 49,8%, en comparación con el 15,1% de irbesartán, a las 36 semanas en 404 pacientes. Este análisis provisional preespecificado condujo a la aprobación acelerada de sparsentan por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en febrero de 2023 para el tratamiento de la NIgA. La redacción específica de la aprobación de la FDA establece que el sparsentan fue aprobado en pacientes con NIgA «con riesgo de progresión rápida de la enfermedad, generalmente con una proporción de proteína a creatinina en orina ≥1,5 g/g». Esta aprobación acelerada para la reducción de la proteinuria se basa en su surgimiento como un factor de riesgo confiable y, quizás más importante, modificable para la progresión de la enfermedad renal; Los datos de grandes cohortes globales respaldan una fuerte relación entre la reducción sostenida de la proteinuria y la preservación de la función renal. Estos datos llevaron a la FDA y a la Agencia Europea de Medicamentos a aceptar la reducción de la proteinuria como un sustituto razonablemente probable del efecto del tratamiento de las terapias sobre el resultado de la función renal a largo plazo en la NIgA, y una base para la aprobación acelerada (FDA) y la aprobación condicional del mercado (Agencia Europea de Medicamentos). La aprobación final de la FDA para el sparsentan en la NIgA está pendiente de los resultados confirmatorios de los criterios de valoración sobre la tasa de cambio de la TFGe a las 110 semanas después de la aleatorización. En el ensayo PROTECT, el sparsentan fue generalmente bien tolerado y no hubo aumento en el peso corporal, como indicador de la retención de líquidos, en comparación con irbesartán; sin embargo, hubo un pequeño desequilibrio en la proporción de pacientes con edema leve según lo informado por los investigadores (14% sparsentan versus 9% irbesartan).

 

 

En el ensayo AFFINITY, un estudio de canasta abierto sobre enfermedades glomerulares proteinúricas, atrasentán se asoció con una reducción del 54,7% en la proteinuria a las 24 semanas (N = 19) en la cohorte de NIgA que tomaba dosis máximas toleradas (MTD) de inhibidores de RAS . El ensayo de fase 3 ALIGN está en curso y evaluará el efecto de 0,75 mg/día de atrasentán versus placebo en pacientes con NIgA que toman dosis máximas toleradas de inhibidores de RAS sobre la proteinuria a las 36 semanas y el cambio en la TFGe a las 136 semanas . La forma en que los ERA se incorporen en última instancia a las pautas de tratamiento para la NIgA dependerá no solo de sus efectos renoprotectores sino también de qué tan bien se combinen con otras terapias para reducir el riesgo de por vida de insuficiencia renal en la NIgA.

Eventos adversos asociados con el bloqueo del receptor ETAR

Los antagonistas del receptor de endotelina se han asociado con eventos adversos. La incidencia y gravedad de estos eventos pueden depender de la estructura química, la dosis, las características del paciente y el uso de otros fármacos.

Como clase, los ARE tienen potencial de teratogenicidad, por lo que su uso conlleva un requisito como método anticonceptivo en pacientes en edad fértil. Hasta donde sabemos, no existen publicaciones revisadas por pares sobre las ERA y la fertilidad masculina. Se informó que bosentan, un antagonista combinado de ETAR/ETBR, redujo el recuento de espermatozoides en una minoría de pacientes que se normalizó con la interrupción del fármaco.

Algunos antagonistas del receptor ET, ya sea un ERA o un antagonista combinado de ETAR/ETBR, se han asociado con marcadores elevados de lesión hepática. Los mecanismos son inciertos pero pueden implicar efectos sobre los transportadores hepatobiliares y el metabolismo. En un análisis post-hoc del Estudio de Nefropatía Diabética con Atrasentán que involucró a más de 3600 pacientes con diabetes tipo 2 y ERC, el atrasentán no se asoció con eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con el hígado y, de hecho, redujo modestamente la aspartato transferasa sérica, la alanina. niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina. El uso de sparsentan tampoco se ha asociado con hepatotoxicidad; sin embargo, con la aprobación acelerada de sparsentan, la FDA ordenó una estrategia de mitigación y evaluación de riesgos para hepatotoxicidad potencial, afirmando que algunos antagonistas del receptor ET han causado hepatotoxicidad.

Muchos antagonistas del receptor ET, ya sea un ERA o un antagonista combinado de ETAR/ETBR, causan retención de líquidos que generalmente ocurre a las pocas semanas de iniciar el tratamiento y se manifiesta como anemia hemodilucional, aumento de peso y/o edema. La retención de líquidos depende de la dosis; sin embargo, se pueden obtener efectos antiproteinúricos máximos con dosis de ERA mucho más bajas que las que causan retención máxima de líquidos. Es importante destacar que la gravedad de la retención de líquidos se asocia con enfermedades cardiovasculares comórbidas. El estudio  de nefropatía diabética con atrasentán encontró un aumento numérico, aunque no estadísticamente significativo, de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca asociada con el tratamiento con atrasentán en una población de pacientes con enfermedad renal diabética de alto riesgo. En relación con esto, los cambios iniciales en los niveles de péptido natriurético cerebral en respuesta a atrasentán predijeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca en el Estudio de nefropatía diabética con atrasentán, lo que indica que la monitorización del péptido natriurético cerebral con el inicio de ERA puede ser importante en pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. .Por el contrario, hasta ahora no se ha observado insuficiencia cardíaca ni aumento de peso insignificante en pacientes con NIgA en los ensayos PROTECT y AFFINITY (una población con muchas menos comorbilidades cardiovasculares). Por lo tanto, están indicados una selección cuidadosa de los pacientes y la dosificación de ARE, la administración oportuna de diuréticos y una monitorización adecuada.

Bloqueo de ETAR en el tratamiento actual y emergente de la NIgA

La guía Kidney Diseases: Improving Global Outcomes 2021 para enfermedades glomerulares recomienda cuidados de apoyo, incluidas medidas de estilo de vida y bloqueo de RAS para todos los pacientes con NIgA, y la inscripción en un ensayo clínico para aquellos que siguen teniendo un alto riesgo de insuficiencia renal progresiva. Estas pautas se actualizarán en 2023 y considerarán nuevos datos de ensayos clínicos publicados durante los últimos 3 años.

Los iSGLT2 reducen el riesgo de resultados renales importantes en pacientes con ERC con y sin diabetes tipo 2 y están recomendados por las guías de práctica clínica para el tratamiento de la ERC, independientemente del estado de la diabetes. Aunque no existen ensayos específicos para evaluar la eficacia y seguridad de los iSGLT2 en pacientes con NIgA, los análisis post hoc y agrupados de los 2 grandes ensayos de resultados renales, DAPA-CKD y EMPA-Kidney, informaron que los efectos beneficiosos de los iSGLT2 para ralentizar la la progresión de la ERC fue constante, independientemente de la etiología subyacente de la enfermedad renal, incluida la NIgA. Específicamente, combinando los datos de >1000 pacientes con NIgA que participaron en los 2 ensayos clínicos, la inhibición de SGLT2 con dapagliflozina o empagliflozina redujo el riesgo de disminución del 50% de la TFG. , insuficiencia renal o muerte por enfermedad cardiovascular o insuficiencia renal en un 40%. Estos beneficios sólidos y consistentes pueden explicar la adopción de SGLT2i en la práctica clínica, como se observa en los informes de registros clínicos.

Debido a los efectos diuréticos de los iSGLT2, la combinación de un ERA con iSGLT2 es prometedora para aumentar la nefroprotección, debido a la activación de diferentes vías, y potencialmente mitigar la retención de líquidos. De hecho, en un pequeño subconjunto de pacientes del estudio Estudio de nefropatía diabética con atrasentán, el inicio combinado de atrasentán e inhibición de SGLT2i se asoció con una mayor reducción de la albuminuria y del peso corporal en comparación con atrasentán solo en pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. . El uso combinado de iSGLT2 con ARE en la NIgA se está evaluando en el ensayo ASSIST y en la extensión abierta del ensayo PROTECT (Tabla 1). También se están reclutando pacientes con NIgA para el ensayo ZENITH-CKD (Tabla 1). Además, en el ensayo de fase 3 ALIGN en curso (Tabla 1) para evaluar la eficacia y seguridad de atrasentán, se está inscribiendo a un estrato separado de pacientes con NIgA que utilizan SGLT2i para documentar los efectos a largo plazo de atrasentán en comparación con placebo además de la inhibición de SGLT2. .

Con la publicación del ensayo TESTING, ha habido una discusión renovada sobre la seguridad y eficacia de los corticosteroides sistémicos en la NIgA. La toxicidad emergente del tratamiento y la mala tolerabilidad de los corticosteroides sistémicos limitan su utilidad en la NIgA y previenen el tratamiento repetido durante la vida del paciente. Una opción emergente es el uso del bloqueo del complemento para reducir la inflamación glomerular impulsada por la activación de la lectina y/o vías alternativas del complemento en la NIgA. Un enfoque terapéutico diferente que se está explorando actualmente en la NIgA es atacar las células plasmáticas B productoras de IgA patógena, ya sea utilizando una formulación específica de budesonida dirigida al intestino, Nefecon, o inhibiendo la señalización a través del factor activador de células B de la familia TNF y/o o vías ABRIL. Los datos del ensayo de fase 3 NefIgArd informaron que después de 9 meses, la proteinuria era un 27% menor en el grupo de Nefecon en comparación con el placebo y esto se asoció con una reducción en la forma patógena de IgA. De manera similar, los datos de estudios de fase inicial de sibeprenlimab, zigakibart, atacicept y telitacicept respaldan un efecto antiproteinúrico del factor activador de células B de la familia TNF y/o el bloqueo de APRIL junto con reducciones significativas en los niveles patógenos de IgA.

Se trata de nuevos enfoques terapéuticos prometedores; sin embargo, la mayoría de los ensayos en curso no finalizarán hasta 2025, como muy pronto. Si estos ensayos muestran efectos beneficiosos de enfoques terapéuticos diferentes, y posiblemente complementarios, que se dirigen a diferentes etapas de la cascada fisiopatológica en la NIgA, una pregunta clínica importante para el futuro será cómo definir la mejor combinación. Según los datos de los ensayos clínicos hasta el momento para la NIgA, es poco probable que un solo agente, o una combinación de agentes que se dirijan únicamente a la causa (CI) o las consecuencias renales de la NIgA, sea suficiente para mantener una pérdida de eGFR <1 ml/ mín. por 1,73 m2. Además, será fundamental definir el abordaje terapéutico óptimo para cada paciente de acuerdo con el concepto de medicina personalizada. Se han puesto en marcha varias iniciativas que tienen como objetivo individualizar el tratamiento en función de las características del paciente y el fenotipado profundo. El ensayo clínico de la plataforma NEPTUNE-Match (NCT04571658), por ejemplo, asigna al azar a pacientes con NIgA a intervenciones de las que se prevé que probablemente se beneficiarán en función de sus características clínicas y datos de biopsia. Las lecciones de este y otros ensayos son vitales para mejorar y personalizar la terapia futura para la NIgA y definir el papel de los ERA en el futuro panorama del tratamiento de la NIgA.

 

 

Figura 1 Mecanismos de lesión renal mediada por endotelina-1 (ET-1)/receptor ETA en la nefropatía por IgA.