El factor de crecimiento HB-EGF producido por astrocitos limita la patología autoinmune del SNC

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Ronald Palacios Castrillo

Resumen



Las células residentes del sistema nervioso central (SNC), como la microglía, los oligodendrocitos y los astrocitos, están ganando cada vez más atención con respecto a su contribución a las patologías del SNC, incluida la esclerosis múltiple (EM).

Varios estudios han demostrado la participación de subconjuntos gliales proinflamatorios en la patogénesis y propagación de eventos inflamatorios en la EM y sus modelos animales.

Sin embargo, sólo recientemente ha quedado claro que la heterogeneidad subyacente de los astrocitos y la microglía no sólo puede provocar inflamación, sino también conducir a su resolución a través de mecanismos directos e indirectos.

La falla de estos mecanismos de protección de los tejidos puede potenciar la enfermedad y aumentar el riesgo de conversión a etapas progresivas de la EM, para las cuales las terapias disponibles actualmente son limitadas.

Utilizando análisis proteómicos de muestras de líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM en combinación con estudios experimentales,  Linnerbauer,et.al.,(Nature Immunology 25, 432–447 ,2024) identificaron el factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina (HB-EGF) como un mediador central de los efectos antiinflamatorios y protectores de los tejidos importantes para la recuperación de lesiones inflamatorias agudas en la autoinmunidad del SNC.

Las condiciones hipóxicas impulsan la rápida regulación positiva del HB-EGF por parte de los astrocitos durante la inflamación temprana del SNC, mientras que las condiciones proinflamatorias suprimen la señalización trófica del HB-EGF a través de modificaciones epigenéticas.

Finalmente, los autores demostraron los efectos antiinflamatorios y protectores de tejidos del HB-EGF en una amplia variedad de tipos de células in vitro y utilizaron la administración intranasal de HB-EGF en las etapas aguda y posaguda de la neuroinflamación autoinmune para atenuar la enfermedad en un estudio preclínico en un modelo de ratón de EM.

En conjunto, Los inverstigadores identificaron HB-EGF derivado de astrocitos y su regulación epigenética como un modulador de la inflamación autoinmune del SNC y un posible objetivo terapéutico en la EM.

En Detalle

La EM es una enfermedad desmielinizante del SNC, caracterizada por inflamación focal recurrente y formación de lesiones en la sustancia blanca y gris.

La EM se manifiesta inicialmente con un primer episodio desmielinizante, a menudo denominado síndrome clínicamente aislado (CIS) o EM remitente-recurrente (EMRR), según los criterios diagnósticos cumplidos. En la mayoría de los casos, este primer episodio es seguido por un segundo evento neurológico separado temporal y espacialmente, lo que confirma el diagnóstico de EM en pacientes con CIS.

Tanto en el CIS como en la EMRR, el riesgo de una segunda recaída aumenta con la carga lesional de la resonancia magnética (RM) y la presencia de bandas oligoclonales al diagnóstico, entre otros. Si bien estas observaciones mejoran la toma de decisiones clínicas y permiten una intervención terapéutica temprana con terapias modificadoras de la enfermedad (TME) para retrasar la progresión de la enfermedad, las diferencias fisiopatológicas entre los episodios desmielinizantes iniciales y consecutivos no están del todo claras.

Linnerbauer y colegas,(Nature Immunology 25, 432–447 ,2024)  identificaron HB-EGF como un factor protector producido por los astrocitos durante los episodios iniciales de inflamación del SNC, donde controla la recuperación de la inflamación autoinmune aguda, pero se suprime en etapas posteriores de la inflamación del SNC.

Los TME actualmente disponibles muestran una eficacia limitada para detener la neurodegeneración y los procesos inflamatorios intrínsecos del SNC en la EM.

Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos impulsados ​​por las células gliales residentes en el SNC es de suma importancia para identificar nuevas estrategias terapéuticas potenciales.

Linnenbauer y colegas, combinaron  análisis específicos de muestras de LCR de pacientes con EM con modelos preclínicos de ratón para identificar HB-EGF derivado de astrocitos como un mediador importante de la regeneración de tejidos y funciones antiinflamatorias en la inflamación autoinmune del SNC.

La falta de apoyo trófico y antiinflamatorio durante las primeras etapas de la agresión neurológica aumenta el riesgo de progresión de la enfermedad y puede ser fundamental para la intervención terapéutica.

Por lo tanto, abordar el fallo de los mecanismos antiinflamatorios y protectores de los tejidos en las primeras etapas de la enfermedad representa una estrategia potencial para mejorar el resultado clínico.

En este sentido, los autores  demostraron la regulación positiva del factor trófico HB-EGF en el LCR de pacientes con su primer evento desmielinizante (tradicionalmente definido como CIS), lo que potencialmente representa un mecanismo de respuesta protectora después de una agresión inflamatoria aguda del SNC.

Sin embargo, este mecanismo protector estuvo ausente en pacientes con múltiples eventos desmielinizantes consecutivos (EMRR) y disminuyó con el tiempo en pacientes con EMRR.

La correlación negativa entre los niveles de HB-EGF en el LCR y el número de lesiones del SNC en pacientes con CIS, que anteriormente se ha asociado como un factor de riesgo importante para la progresión de la enfermedad, puede además respaldar la idea de que la combinación de antiinflamatorios tisulares  y los efectos de apoyo del HB-EGF durante las primeras etapas de la inflamación autoinmune del SNC contribuyen directamente a la progresión y la gravedad de la enfermedad.

Sin embargo, es importante señalar que el enfoque utilizado en este estudio se basó en factores predefinidos con funciones ya descritas en la protección de los tejidos. Para superar esta limitación e identificar nuevas señales protectoras de tejidos implicadas en la progresión de la EM, serían necesarios enfoques no dirigidos, como la espectrometría de masas, pero técnicamente desafiantes y carentes de aplicabilidad clínica a escalas mayores.

De acuerdo con informes anteriores, los investigadores identificaron los astrocitos como una fuente celular de HB-EGF en el contexto de la inflamación del SNC y demostraron que su expresión espaciotemporal de HB-EGF se alinea con sus observaciones en pacientes con EM.

Más específicamente, mostraron que un subtipo de astrocitos altamente proliferativo produce HB-EGF en respuesta a las primeras etapas de la inflamación del SNC, mientras que su expresión durante las etapas posteriores disminuye a pesar del empeoramiento clínico. Esta pérdida de funciones protectoras en los astrocitos durante la inflamación del SNC en etapa tardía no se limitó al HB-EGF, sino que también se observó en otros mediadores solubles con funciones protectoras en el contexto de la inflamación del SNC, lo que sugiere en general que estos mecanismos pueden depender de señales reguladoras similares.

Aunque el modelo animal en este estudio se usa comúnmente como modelo monofásico para la inflamación aguda del SNC, la parálisis crónica continua y la pérdida asociada de mediadores protectores en las últimas etapas pueden, hasta cierto punto, recapitular las alteraciones observadas en pacientes con CIS y EMRR durante la recaída, una noción respaldada por los análisis sobre la composición celular y la polarización de los astrocitos durante LSW en comparación con el pico o la recuperación en EAE.

Además, los autores demostraron que la perturbación genética mediada por CRISPR-Cas9 del HB-EGF derivado de astrocitos y, por lo tanto, su potencial para producir el factor trófico durante las primeras etapas de la inflamación del SNC, aumenta drásticamente la inflamación, la neurodegeneración y la desmielinización, lo que en última instancia resulta en una recuperación reducida de neuroinflamación aguda, lo que respalda en general la idea de que HB-EGF es fundamental para la regeneración de tejidos.

La rápida regulación positiva del HB-EGF derivado de astrocitos durante las primeras etapas de la inflamación autoinmune del SNC y su papel clave en la progresión de la enfermedad puede explicarse además por sus reguladores transcripcionales. Utilizando estudios combinados in vitro e in vivo, demostraron que HB-EGF en astrocitos es inducido por el regulador maestro de hipoxia HIF1α, que compite con el AhR activado por ligando por el control transcripcional.

Por tanto, es concebible que la infiltración primaria por células inmunitarias periféricas y su consumo de oxígeno asociado vaya acompañado de daño hipóxico en las lesiones activas.

Este microambiente hipóxico temprano puede impulsar, dependiendo de la intensidad de la señal hipóxica, mecanismos de soporte tisular por parte de los astrocitos.

Además de los cambios en la disponibilidad de oxígeno durante la inflamación progresiva del SNC, los cambios epigenéticos inducidos por la activación de los astrocitos pueden alterar sus capacidades de soporte tisular mediadas por HB-EGF. De hecho, se ha demostrado que la provocación inflamatoria de los astrocitos induce la hipermetilación del promotor HB-EGF y suprime la expresión de Hbegf tanto en EAE como en EM.

Los autores han observado una mayor metilación de los sitios CpG del promotor HB-EGF cerca de los sitios de unión de HIF1α en células gliales de pacientes con EM. Esto estaba en consonancia con el aumento de la metilación del promotor HBEGF en pacientes con EMRR y EMSP, lo que indica que el episodio inflamatorio inicial en pacientes con CIS puede suprimir epigenéticamente los mecanismos de soporte de los tejidos y, en última instancia, provocar la progresión de la enfermedad.

De hecho, estudios previos han informado efectos de mejora de la enfermedad del agente hipometilante 5-Aza . Por lo tanto, la hipometilación por 5-Aza o las estrategias de desmetilación dirigidas podrían potencialmente mantener un entorno antiinflamatorio y protector de los tejidos en pacientes con EM.

En general, es concebible que el control epigenético de los programas de protección de tejidos y su posterior fracaso sea un determinante común de la progresión de la enfermedad en una variedad de trastornos autoinmunes.

Además de la hipometilación terapéutica del promotor HB-EGF, se ha informado que la suplementación exógena de HB-EGF en momentos clínicamente relevantes puede contrarrestar eficazmente el fracaso de los programas de protección de tejidos en el contexto de la inflamación autoinmune del SNC.

La administración intranasal de HB-EGF atenuó la neuroinflamación y mejoró la recuperación en un modelo preclínico de EM en ratones, concomitante con efectos antiinflamatorios y protectores de tejidos en una amplia variedad de tipos de células.

Esto está en línea con los informes de efectos protectores mediados por HB-EGF en el contexto del desarrollo y enfermedades isquémicas del SNC, donde funciona como un factor trófico, apoyando la supervivencia y diferenciación de neuronas y oligodendrocitos, mientras que su papel en La inflamación del SNC no se ha investigado antes.

Por lo tanto, la relevancia recientemente descubierta del HB-EGF como factor antiinflamatorio y protector de tejidos en el contexto de la inflamación autoinmune del SNC puede no sólo impulsar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la EM, sino también para otros tipos de lesiones del SNC, como se ha demostrado. en un estudio que examinó el daño neonatal a la sustancia blanca.

En particular, los efectos beneficiosos sobre una amplia variedad de tipos de células, incluidos los efectos antiinflamatorios sobre los astrocitos, la microglia, pero también las células mieloides, en combinación con los efectos tróficos sobre los oligodendrocitos y las neuronas, hacen del HB-EGF derivado de los astrocitos un objetivo terapéutico  para una variedad de enfermedades neurológicas.

Finalmente, los investigadores demuestran que los astrocitos regulan positivamente el HB-EGF en respuesta a una agresión inflamatoria aguda, como en ADEM, y está ausente en las etapas posteriores de la EM, recapitulando los hallazgos de concentraciones alteradas de sHB-EGF en el LCR en pacientes con CIS y EMRR. Junto con la hipermetilación del promotor HBEGF observada en células gliales y circulantes de pacientes con EM, estos datos corroboran aún más la importancia de los hallazgos y resaltan la relevancia de HB-EGF en el contexto de la patología humana.

En conjunto, los resultados documentan la relevancia del HB-EGF derivado de astrocitos para la patogénesis de la EM y proporcionan enfoques terapéuticos para el tratamiento de la inflamación autoinmune del SNC.