El alelo ancestral de la DNA polimerasa gamma modifica la tolerancia antiviral

ADN polimerasa - Wikipedia, la enciclopedia libre

Ronald Palacios Castrillo

Resumen



Las mitocondrias son moduladores críticos de la tolerancia antiviral mediante la liberación de fragmentos de RNA y DNA mitocondrial (DNAmt y RNAmt) en el citoplasma después de la infección, activando sensores de virus y la respuesta al interferón tipo I (IFN-I).

La relevancia de estos mecanismos para las enfermedades mitocondriales aún no se ha estudiado lo suficiente. Kang, et.al.,( Nature 628, 844–853 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07260-z)  investigaron el síndrome de ataxia mitocondrial recesiva (MIRAS), que es causado por una mutación fundadora común europea en la DNA polimerasa gamma (POLG1).

Los pacientes homocigotos para la variante MIRAS p.W748S muestran edades de inicio y síntomas excepcionalmente variables, lo que indica que factores modificadores desconocidos contribuyen a la manifestación de la enfermedad.

Los autores Informan que la replicasa de DNAmt POLG1 tiene un papel en los mecanismos de defensa antivirales contra las infecciones por virus de DNA de doble cadena y RNA de cadena positiva (HSV-1, TBEV y SARS-CoV-2), y la variante de la DNA polimerasa  p.W748S amortigua las respuestas inmunes innatas.

Los datos de sus pacientes y de ratones knock-in muestran que p.W748S compromete la estabilidad del replicasoma del DNAmt, provocando una disminución severa del DNAmt, agravado por la infección por virus. La baja liberación de DNAmt y RNAmt en el citoplasma y una respuesta baja de IFN en MIRAS ofrecen a los virus una ventaja replicativa temprana, lo que lleva a una respuesta proinflamatoria aumentada, una pérdida subaguda de neuronas GABAérgicas e inflamación y necrosis del hígado.

Un banco de datos de población de alrededor de 300.000 individuos finlandeses demuestra un enriquecimiento de rasgos inmunodeficientes en portadores de la mutación POLG1 p.W748S. La evidencia sugiere que los defectos de POLG1 comprometen la tolerancia antiviral, desencadenando epilepsia y enfermedad hepática.

El hallazgo tiene implicaciones importantes para el espectro de enfermedades mitocondriales, incluidas la epilepsia, la ataxia y el parkinsonismo.