Resumen
El trastorno depresivo mayor (TDM) se asocia con la activación de las células T, pero ningún estudio ha examinado los efectos combinados de la activación de las células T y los déficits en las células T reguladoras (Treg) sobre la gravedad del TDM en fase aguda. Mediante citometría de flujo, Rachayon, et.al., (Sci Rep 14, 11177 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-61865-y) determinaron el porcentaje y la mediana de la intensidad de fluorescencia de las células CD69, CD71, CD40L y CD3+, CD4+ y CD8+ portadoras de HLADR( signo de activación), y del receptor de cannabinoides tipo 1 (CB1), CD152 y GARP (repeticiones de glicoproteína A predominantes). con células CD25+ FoxP3 T reguladoras (Treg) antes y después de la estimulación(anti-CD3+anti-CD28) en cultivo, en 30 pacientes con TDM y 20 controles sanos . En base en los niveles de citoquinas, se evalualó los perfiles inmunes de macrófagos M1, células T helpers (Th) -1, sistema de respuesta inmune inflamatoria (IRS), proliferación de células T y neurotoxicidad. Se descubrió que los perfiles inmunitarios (incluido el IRS y la neurotoxicidad) se predijeron significativamente por la disminución del número de células CD152+ o CD25+ FoxP3 portadoras de GARP o la expresión de CD152 y GARP en combinación con aumentos en las células T activadas (especialmente CD8+ CD40L+ porcentaje y expresión). Los pacientes con TDM mostraron un número significativamente mayor de células T CD3+ CD71+, CD3+ CD40L+, CD4+ CD71+, CD4+ CD40L+, CD4+ HLADR+ y CD8+ HLADR+ , aumento de la expresión de CD3+ CD71+, CD4+ CD71+ y CD4+ HLADR+ y reducción en la expresión de CD25+ FoxP3 y los números de células CD25+ FoxP+ CB1+ en comparación con los controles. La puntuación de la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton fué fuertemente predicha (entre 30 y 40% de su varianza) por un número menor de células Treg portadoras de CB1 o GARP y uno o más subtipos de células T activadas (especialmente CD8+ CD40L+). En conclusión, el aumento de la activación de las células T helpers y citotóxicas junto con la disminución de las células T supresoras( Treg ) son partes importantes del TDM que conducen a respuestas inmunes aumentadas y, como resultado, neuroinmunotoxicidad.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
En Detalle
La depresión es un importante problema de salud mental que se está convirtiendo en un problema mundial cada vez más extendido. En 2015, la Organización Mundial de la Salud estimó que aproximadamente el 4,4% de la población mundial, o aproximadamente 322 millones de personas, estaban afectadas por la depresión. Además, este informe encontró que un porcentaje similar de la población tailandesa, o aproximadamente 2,8 millones de personas, sufre de depresión.
Actualmente existe evidencia de que el trastorno depresivo mayor (TDM) y el trastorno bipolar (TB) están asociados con la activación de los sistemas inmunoinflamatorios. Los estudios han demostrado que los marcadores inflamatorios, como las citocinas, las quimiocinas, los factores del complemento y los reactantes de fase aguda, están elevados en personas deprimidas. Tanto el TDM como el BD se caracterizan por la activación del sistema de respuesta inmunoinflamatoria (SRI), como lo indican los niveles elevados de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1β, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL. -12, interferón (IFN) -γ y factor de necrosis tumoral (TNF) -α6, y el sistema inmune-regulador compensatorio (CIRS), que previene la hiperinflamación al regular negativamente el IRS y producir citocinas antiinflamatorias, como la IL-4 , IL-10 y factor de crecimiento transformante (TGF) -β6. En condiciones fisiológicas, IRS y CIRS interactúan de manera equilibrada. Durante los episodios agudos del estado de ánimo, como los episodios depresivos y la manía, este equilibrio se altera, lo que resulta en un aumento en la producción de citocinas IRS y CIRS y un nuevo punto de equilibrio IRS/CIRS. Esto es importante porque ciertas citoquinas IRS y CIRS tienen efectos neurotóxicos que pueden causar daño funcional a los circuitos neuronales del cerebro, particularmente a las proyecciones neuronales y astrogliales.
Como es el caso de las citocinas IRS/CIRS, existe evidencia de que los desequilibrios en el número de células T helpers (CD4+), T citotóxicas (CD8+) y células T reguladoras (Treg) pueden contribuir al desarrollo de trastornos graves del estado de ánimo. El inmunofenotipado basado en citometría de flujo es un método para identificar células T activadas que contribuyen a los perfiles IRS y CIRS mediante la producción de citocinas pro y antiinflamatorias. Esta técnica nos permite distinguir entre varias categorías de células T efectoras activadas (Teff) y Treg. Las células CD4+ y CD8+ activadas que expresan marcadores de activación como CD69+, CD71+, CD40L+ (CD154+) y HLA-DR+ contribuyen al IRS mediante la producción de citoquinas proinflamatorias, incluidas IL-2, IL-17 e IFN-. γ. Las células Treg activadas, incluidas las células CD4+ CD25+ FoxP3+ que pueden expresar el receptor cannabinoide CB1, CD152 (CTLA-4) o las repeticiones predominantes de la glicoproteína A (GARP), promueven CIRS regulando la respuesta inmune y// o generar citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-β16. Al modular la producción y secreción de citocinas proinflamatorias, las células Treg desempeñan un papel crucial en la preservación del equilibrio inmunológico y la promoción de la tolerancia inmunitaria. En estudios con animales, el agotamiento de Treg puede amplificar las vías inmunoinflamatorias y provocar autoinmunidad.
Utilizando resultados de citometría de flujo, los primeros estudios de medicina de precisión demostraron que la depresión mayor, particularmente la melancolía, es cualitativamente distinta de los control’s y de los pacientes con depresión leve. Los marcadores de CD más significativos fueron la expresión elevada de CD25+ y HLA-DR+ en las células T CD4+, lo que indica activación de las células T en la depresión y particularmente en la melancolía. En otro estudio , Maes et al. determinaron que el 64% de los pacientes con TDM tenían una expresión aumentada de células CD7+ CD25+ y CD2+ HLADR+ con una especificidad del 91%. Según estos hallazgos, numerosos pacientes con TDM exhiben activación de células T. El receptor de transferrina soluble (sTfR o sCD71) y el sIL-2R (CD25+) están elevados en el suero de pacientes con TDM y BD, lo que corrobora estos hallazgos.
A través de su participación en la modulación de la producción de citocinas, se ha descubierto que las células Treg tienen un impacto potencial en los trastornos del estado de ánimo. Los individuos con TDM tienen niveles de Treg más bajos que los individuos sanos, y los pacientes con TDM tratados con antidepresivos tienen un mayor número de células Treg CD4+ CD25+ y CD4+ CD25+ FOXP3+ . La fase remitida del BD se caracteriza por una supresión de las células de Teff y una activación de las células Treg, mientras que el aumento de la gravedad del BD, medido por la duración o el número de episodios maníacos, se asocia con aberraciones de las células de Teff y de las células Treg. Los ratones con células Treg CD4+ CD25+ empobrecidas exhiben niveles elevados de comportamientos de desesperación y disminución de 5-HT en el hipocampo.
Sin embargo, ningún estudio ha examinado si la activación de las células T y el agotamiento de las células Treg están asociados con una mayor gravedad de la depresión en una fase aguda del TDM y si el TDM se caracteriza por síntomas muy tempranos (CD69+), tempranos (CD71+) y tardíos (HLADR+) de activación y/o aumentos de CD40L+, un actor clave en las funciones efectoras dependientes de las células T y la inmunidad humoral. En consecuencia, el propósito de este estudio es cuantificar los niveles de células CD69, CD71, CD40L y CD3 (pan T), CD4 y CD8 portadoras de HLADR, y células Treg CD25+ FoxP3+ CB1, CD152 y GARP en la fase aguda de MDD, y para determinar si la activación de las células T y la disminución de Treg están asociados con la gravedad de la fase aguda. Además, se evalúan las relaciones entre estos subconjuntos de células T y los perfiles de células inmunitarias, basados en la producción de citocinas.
Asociaciones entre células T y perfiles inmunológicos.
El primer hallazgo importante de este estudio es que existe una fuerte correlación entre las evaluaciones de citometría de flujo de los subtipos de células T y los perfiles inmunoinflamatorios basados en citocinas, incluidos M1, Th-1, IRS, proliferación de células T y perfiles neuroinmunotóxicos. Por lo tanto, estos perfiles inmunes : a) se asociaron positivamente con el número o la expresión de diversas células T activadas, principalmente células T CD4+ CD71+ y CD8+ CD69+ , pero también células T CD4+ CD69+ , CD8+ CD71+ y CD8+ CD40L+ , y b) se asociaron negativamente con el número de diversas células Treg, incluidas las células CD25+ FoxP3+ que contienen CD152 y GARP.
Durante la activación de las células T, se pueden distinguir distintas fases por la presencia de distintos marcadores. CD69 es un marcador de superficie celular que se expresa inmediatamente después de la activación de las células T y desaparece rápidamente después de la estimulación inicial. CD69 es una molécula coestimuladora para la diferenciación, activación y proliferación de células T, así como para la retención de linfocitos en los tejidos. La activación de CD69 estimula la producción de IL2 y TGF-β1 y controla la producción de citocinas proinflamatorias como IL-17, IFN-γ e IL-22, así como de células Treg. CD40L está presente en las primeras fases de la activación de las células T e interactúa con CD40 en los macrófagos, las células T CD8+, las células B y las células dendríticas, promoviendo así la diferenciación y proliferación de las células inmunes, las respuestas inmunoinflamatorias y la activación y maduración de las células B, lo que finalmente resulta en la producción de autoanticuerpos. Después de la presentación del antígeno, las moléculas CD40L preformadas se movilizan a partir de los lisosomas de las células Th-1, mientras que la coligación de CD3 y CD40L aumenta la producción de IFN-γ, TNF-α e IL-10. Durante una fase posterior de la activación de las células T, CD71 (TfR) se regula positivamente, lo que resulta en un aumento en la absorción de hierro en las células, lo que favorece la activación y proliferación de las células T. Entre 24 y 48 horas después de la activación de las células T, se expresa el marcador de activación de fase tardía HLA-DR. Esta última molécula es un MHC de clase II y su regulación positiva se asocia con un aumento en la producción de IFN-γ.
Por el contrario, las asociaciones inversas de los perfiles inmunes con CD152 (CTLA-4) y las células Treg portadoras de GARP indican efectos Treg inmunorreguladores en diferentes aspectos de la respuesta inmune. Dependiendo de la expresión superficial de las proteínas, las Treg regulan el sistema inmunológico a través de diversos mecanismos. CTLA-4, también conocido como CD152, se expresa en las células Treg (y en las células T activadas) y funciona como un punto de control inmunológico negativo que regula las respuestas inmunitarias. Al competir con CD28 por la unión a los mismos ligandos en las células presentadoras de antígenos, CD152 inhibe la activación y proliferación de células T. GARP es una molécula de la superficie de las células Treg que indica la activación de Treg y la liberación de TGF-β1, una citoquina antiinflamatoria. Como resultado, las células Treg promueven la tolerancia inmune. Las células Treg pueden expresar CB1, que inhibe la producción de citocinas proinflamatorias y ejerce efectos inmunorreguladores negativos. Anteriormente, se descubrió que el número de células CD25+ FoxP3+ CB1+ estaba inversamente asociado con las respuestas del IRS. Sin embargo, después de introducir los efectos de las Treg portadoras de GARP y CD152, los efectos de CB1 ya no fueron significativos. Curiosamente, el estudio actual detectó que una disminución en el número de células Treg basales predice un mayor potencial neurotóxico, lo que indica que la disminución de la aptitud de las células Treg se asocia no solo con respuestas inmunes exageradas, sino también con una mayor neuroinmunotoxicidad.
Activación de células T en el TDM
El segundo hallazgo importante de este estudio es que los números basales de CD3+ CD71+, CD3+ CD40L+, CD4+ CD71+, CD4+ CD40L+, CD4+ HLADR+ y CD8+ CD40L+ y la expresión de CD3+ CD71+, CD4+ CD71+ y CD4+ HLADR+ son significativamente mayores en TDM que en los controles. Además, el estudio demuestra una fuerte correlación entre la gravedad de la depresión y un número elevado de células CD4+, CD40L+ y CD4+, CD69+, así como una mayor expresión de CD40L en las células CD8+ y HLADR en las células CD3+.
Estos resultados sugieren que los pacientes con TDM tienen una distribución anormal de subconjuntos de células T CD4+ y CD8+ con marcadores de activación de células T elevados. Maes et al. ha demostrado en investigaciones previas que los pacientes deprimidos tenían una mayor expresión de marcadores de activación de células T, específicamente CD25+ y HLADR+ . Un metanálisis reciente también informó un aumento en el número absoluto medio de células T activadas que expresan CD25+ y CD3+ HLADR+ 44. Maes et al. encontraron que en la fase de remisión sintomática del TB, la frecuencia de células CD3+ CD8+ CD71+ no estimuladas es menor que en controles sanos. Esto sugiere que la fase aguda de los principales trastornos del estado de ánimo se caracteriza por la activación de las células T y que esta activación de las células T se suprime cuando los síntomas mejoran. Por lo tanto, las investigaciones futuras sobre la activación de las células T (y el sistema inmunológico en general) siempre deberían diferenciar entre las fases aguda, parcialmente remitida y remitida de los trastornos del estado de ánimo.
Nuestros hallazgos indican que la patogénesis de la fase aguda del TDM grave está asociada con la activación de las células T CD4+ y CD8+. La interacción con el complejo antígeno-MHC activa las células T CD4+, que en consecuencia se diferencian en distintos subtipos bajo la influencia de citoquinas. Almulla et al. informaron que el aumento de IL-16, la activación de Th-1 y la polarización de Th-1 son características de la fase aguda del TDM grave. La señalización de IL-16 se produce a través de la molécula CD4 en las células Th, activando las células CD4+ y regulando positivamente los marcadores de activación y el IRS. La ligadura de CD40 a través de CD40L estimula la secreción de la citocina IL-12, polarizadora de Th-1,. Tambíén, la expresión de CD40L por las células CD4+ es un paso crucial en la activación de las células T CD8+, que pueden expresar CDL40, realizar funciones T auxiliares y promover su propio crecimiento. Además, las interacciones CD40L-CD40 median el efecto de ayuda de las células CD4+ sobre los linfocitos T citotóxicos CD8+.
En consecuencia, los hallazgos sugieren que la activación de las células T CD4+ y CD8+ , junto con una mayor polarización Th-1 y producción de IL-16, son fenómenos clave que impulsan un aumento de las funciones T efectoras, T auxiliares y T citotóxicas , así como una mejora de M1, Th. -17, IRS y perfiles inmunes neurotóxicos en la fase aguda del TDM grave. Estos marcadores de activación pueden contribuir a los procesos inmunológicos, autoinmunes y neurotóxicos que se observan en el TDM. En primer lugar, CD69 está implicado en el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, la dermatitis atópica y la esclerosis sistémica, así como en modelos animales de artritis, miocarditis y enfermedad inflamatoria intestinal. En segundo lugar, el aumento de la expresión de CD71 en las células T se asocia con la actividad de la enfermedad de LES y un perfil Th-17 mejorado, mientras que CD71 puede causar autoinmunidad en un modelo de LES. El bloqueo de CD71 reduce la autoinmunidad y la patología en un modelo de ratón de LES y aumenta la secreción de IL-10. En tercer lugar, las interacciones CD40L-CD40 desempeñan un papel importante en los trastornos neurodegenerativos y neurológicos, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, los accidentes cerebrovasculares, la esclerosis múltiple y la epilepsia. El aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE), la lesión de las células neuronales y gliales, la neuroinflamación y la formación de microtrombos están mediados por la señalización CD40L-CD40. En un modelo animal de enfermedad autoinmune, las células inmunitarias CD4+, atraídas y activadas por la IL-16, se asocian con neuroinflamación. Las células T CD40L+ pueden cruzar la BHE y activar el CD40 microglial, lo que da como resultado la producción de citoquinas proinflamatorias y especies reactivas de nitrógeno, que pueden causar desmielinización de los axones. Además, las células CD8+ activadas pueden inducir respuestas del IRS e inducir neurotoxicidad.
Desglose de la tolerancia inmune en el TDM
El tercer hallazgo importante de este estudio es que la disminución del número/expresión de CD3+ CD4+ CD25+ FoxP3+ GARP+ y CD3+ CD4+ CD25+ FOXP3+ CB1+ junto con la activación de las células T, se asocia inversamente con la gravedad de la enfermedad. Jahangard et al. demostraron que la frecuencia de FOXP3+ Tregs estaba disminuida en pacientes con TDM no tratados en comparación con controles sanos, mientras que la proliferación de células T CD4+ circulantes aumentaba en los pacientes. Ellul et al. encontraron una asociación entre un mayor riesgo de TDM y una disminución del número de Treg en asociación con un aumento de la inflamación. Es importante destacar que durante la fase de remisión de los trastornos del estado de ánimo, las funciones Treg pueden estar reguladas positivamente.
Las células Treg y las actividades de CIRS aseguran la homeostasis inmune al regular las células efectoras inmunes innatas y adaptativas y restringiendo las actividades perjudiciales de estas células efectoras. El factor de transcripción FoxP3 es un factor regulador clave en las actividades de Treg al producir citoquinas CIRS, como IL-10 y TGF-β1, agotar los factores de crecimiento y expresar la molécula coinhibitoria CTLA-4. Además, la señalización de CD25 y los niveles de expresión de FoxP3 son importantes para la función y estabilidad de estas células. Así mismo, las células Treg CD25+ (o IL-2R) pueden absorber IL-2, excluyendo la IL-2 para el crecimiento de las células Th-1 y efectoras T CD8+. El agotamiento de las células Treg puede ser consecuencia de una aptitud física reducida, una apoptosis alterada y un aumento de las actividades inhibidoras de CD71.
En general, los hallazgos indican que la fase aguda del TDM grave se caracteriza por una ruptura de la tolerancia inmune periférica. La pérdida de la tolerancia inmunitaria asociada a Treg puede provocar inmunopatologías y enfermedades autoinmunes. Además, las células Treg tienen propiedades neuroprotectoras al suprimir las respuestas efectoras T neurotóxicas y la producción de citoquinas neurotóxicas, y favorecer la polarización de la microglía antiinflamatoria. Cuando la frecuencia de Treg disminuye o sus efectos inmunosupresores disminuyen, el equilibrio Teff/Treg se desplaza hacia la producción de fenotipos proinflamatorios Th-1 y Th-7. Como tal, las funciones Treg disminuidas predisponen a trastornos neuroinflamatorios que incluyen esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular y enfermedad de Alzheimer. Estos hallazgos respaldan aún más la teoría del IRS/CIRS sobre los trastornos del estado de ánimo y estudios previos que han destacado el desequilibrio de la actividad del IRS y CIRS en pacientes con TDM.