Ronald Palacios Castrillo
Resumen
Los tratamientos a demanda aprobados para los ataques de angioedema hereditario deben administrarse por vía parenteral, una vía de administración que se asocia con retrasos en el tratamiento o suspensión de la terapia.
Métodos
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En este ensayo de fase 3, doble ciego y cruzado de tres vías, Riedl, et.al.,(NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2314192) asignaron al azar a participantes de al menos 12 años de edad con angioedema hereditario tipo 1 o tipo 2 para que tomaran hasta dos dosis orales de sebetralstat (300 mg o 600 mg) o placebo para un ataque de angioedema.
El criterio de valoración principal, evaluado en un análisis del tiempo transcurrido hasta el evento, fue el comienzo del alivio de los síntomas, definido como una calificación de «un poco mejor» en la escala de Impresión Global del Cambio del Paciente (las calificaciones varían de «mucho peor» a » mucho mejor”) en dos o más momentos consecutivos dentro de las 12 horas posteriores a la primera administración del agente del ensayo.
Los criterios de valoración secundarios clave, evaluados en un análisis del tiempo transcurrido hasta el evento, fueron una reducción en la gravedad del ataque (una calificación mejorada en la escala de Impresión Global de Gravedad del Paciente [PGI-S], con calificaciones que van desde «ninguno» hasta «muy grave»). ”) en dos o más momentos consecutivos dentro de las 12 horas y resolución completa del ataque (una calificación de “ninguno” en la escala PGI-S) dentro de las 24 horas.
Resultados
Un total de 136 participantes fueron asignados a una de seis secuencias de prueba, y 110 trataron 264 ataques.
El tiempo transcurrido hasta el inicio del alivio de los síntomas con la dosis de 300 mg y la dosis de 600 mg fue más rápido que con el placebo (P <0,001 y P = 0,001 para las dos comparaciones, respectivamente), con una mediana de tiempos de 1,61 horas (rango intercuartil). , 0,78 a 7,04), 1,79 horas (1,02 a 3,79) y 6,72 horas (1,34 a >12), respectivamente.
El tiempo hasta la reducción de la gravedad del ataque con la dosis de 300 mg y la dosis de 600 mg fue más rápido que con el placebo (P = 0,004 y P = 0,003), con una mediana de tiempos de 9,27 horas (rango intercuartil, 1,53 a >12). , 7,75 horas (2,19 a >12) y más de 12 horas (6,23 a >12).
El tiempo para completar la resolución fue más rápido con las dosis de 300 mg y 600 mg que con el placebo (P = 0,002 y P <0,001).
El porcentaje de ataques con resolución completa en 24 horas fue del 42,5% con la dosis de 300 mg, del 49,5% con la dosis de 600 mg y del 27,4% con placebo. Sebetralstat y placebo tuvieron perfiles de seguridad similares; no se informaron eventos adversos graves relacionados con los agentes del ensayo.
Conclusiones
El sebetralstat oral proporcionó tiempos más rápidos para el inicio del alivio de los síntomas, la reducción de la gravedad del ataque y la resolución completa del ataque que el placebo.
En Detalle
El angioedema hereditario es un raro trastorno genético autosómico dominante que, en la mayoría de los casos, es causado por mutaciones en SERPING1 (que codifica el inhibidor de C1), lo que resulta en una deficiencia del inhibidor de C1 (enfermedad de tipo 1) o disfunción (enfermedad de tipo 2) del inhibidor de C1 y la posterior activación incontrolada de el sistema calicreína-quinina.
Las personas con angioedema hereditario tienen episodios impredecibles y a menudo debilitantes de inflamación del tejido que pueden poner en peligro la vida si afectan las vías respiratorias superiores.
Dado el potencial impredecible de una rápida progresión y migración anatómica de los ataques de angioedema hereditario, las pautas de tratamiento globales recomiendan que los pacientes consideren tratar todos los ataques independientemente de su ubicación o gravedad, siempre lleven suficiente terapia a demanda para tratar dos ataques y tomen el tratamiento lo antes posible para detener la progresión del ataque.
En estudios observacionales y ensayos clínicos, la administración más temprana del tratamiento a demanda se asoció con un tiempo más corto para la resolución de los síntomas, independientemente de la gravedad.
Todas las opciones de tratamiento a demanda de primera línea se administran por vía parenteral, lo que introduce barreras para el cumplimiento de las pautas de tratamiento.
Estos impedimentos incluyen el esfuerzo requerido para transportar, almacenar y preparar el medicamento; las dificultades de los pacientes para administrarse el fármaco a sí mismos; y la vacilación de los pacientes a la hora de tomar el fármaco debido a la preocupación por los efectos secundarios relacionados con la inyección o la infusión.
Por lo tanto, muchos pacientes retrasan o suspenden el tratamiento a demanda. Una terapia oral a demanda segura y eficaz podría reducir gran parte de la carga del tratamiento parenteral, aumentando la probabilidad de un tratamiento temprano y mejorando los resultados clínicos y la calidad de vida.
Aunque se han aprobado tratamientos orales para la profilaxis (más recientemente, el inhibidor de la calicreína plasmática oral berotralstat), no se ha aprobado ningún tratamiento oral para el tratamiento a demanda.
La calicreína plasmática y su precursora, la precalicreína, son objetivos eficaces para el tratamientoy la prevención de los ataques de angioedema hereditario.
Sebetralstat es un inhibidor de la calicreína plasmática oral en desarrollo para el tratamiento a demanda de los ataques de angioedema hereditario.
En el ensayo de fase 2, sebetralstat en una dosis de 600 mg se absorbió rápidamente, lo que resultó en una inhibición casi completa de la calicreína plasmática tan pronto como 15 minutos después de la administración.
El tratamiento con Sebetralstat resultó en una duración más prolongada del tratamiento convencional para los ataques que el placebo y se asoció con un alivio más rápido de los síntomas. Sebetralstat se asoció con perfiles alentadores de efectos secundarios y seguridad.
Riedl, et.al.,(NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2314192) realizaron el ensayo KONFIDENT de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de sebetralstat en comparación con placebo para el tratamiento a demanda de ataques de angioedema en participantes de 12 años o más con angioedema hereditario.
En este ensayo de fase 3 de sebetralstat administrado por vía oral en dosis de 300 mg o 600 mg para el tratamiento a demanda de ataques de angioedema hereditario, se logró el inicio del alivio de los síntomas, una reducción de la gravedad del ataque y la resolución completa del mismo. ocurrió significativamente más rápido con cada nivel de dosis de sebetralstat que con placebo. El perfil de seguridad observado de sebetralstat no fue diferente del del placebo.
Los resultados con cada nivel de dosis de sebetralstat fueron similares y consistentes en los subgrupos clínicamente relevantes definidos según la edad, el enfoque de tratamiento (con o sin profilaxis a largo plazo) y la región geográfica.
La consistencia del efecto también se observó en ataques de diversa gravedad y localización anatómica (mucosa o subcutánea).
No se pudo evaluar adecuadamente el efecto del tratamiento en el subconjunto laríngeo de ataques mucosos debido al pequeño número de eventos, lo que se vio agravado por la falta de datos.
Todos los agentes a demanda actualmente aprobados que fueron eficaces en los ataques a las mucosas mostraron un patrón de beneficios clínicos en los ataques a la laringe. Un ensayo de extensión abierto, a largo plazo y en curso, KONFIDENT-S (número de ClinicalTrials.gov, NCT05505916; número de EudraCT , 2021-001176-42), se está llevando a cabo para evaluar la seguridad y eficacia de sebetralstat para el tratamiento a demanda de los ataques de angioedema, incluidos los que afectan a la laringe.
Las comparaciones con los resultados de ensayos clínicos aleatorios anteriores que evaluaron tratamientos inyectables a demanda para ataques de angioedema hereditario son difíciles debido a diferencias sustanciales en los diseños de los ensayos y los criterios de valoración.
En los ensayos más recientes, los pacientes tuvieron que visitar los sitios de los ensayos para someterse a la aleatorización después un ataque se volvió al menos de gravedad moderada, el personal del sitio inyectó la primera dosis y una segunda dosis si era necesario (para lo cual el paciente tuvo que regresar a la clínica), y no se permitió la profilaxis no androgénica.
De 13 ensayos controlados aleatorios anteriores que evaluaron un tratamiento a demanda en el angioedema hereditario, sólo un ensayo, que evaluó el conestat alfa (inhibidor de C1 humano recombinante), utilizó una medida similar a la de nuestro ensayo para evaluar el tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento, alivio de los síntomas: un cuestionario de 7 puntos sobre el efecto del tratamiento (las calificaciones van desde “mucho peor” a “mucho mejor”) que evaluó la gravedad de los síntomas del ataque en las ubicaciones anatómicas afectadas.
El tiempo medio hasta el inicio del alivio de los síntomas fue de 1,5 horas con conestat alfa a una dosis de 50 UI por kilogramo de peso corporal (hasta un máximo de 4200 UI), en comparación con 2,5 horas con placebo (P = 0,031), un hallazgo similar a la mediana de los tiempos hasta el inicio del tratamiento. alivio de los síntomas con las dosis de 300 mg y 600 mg de sebetralstat en este ensayo.
A diferencia de los ensayos históricos de fase 3, el presente ensayo se alineó con las pautas de tratamiento globales al permitir a los participantes determinar cuándo y dónde administrar la terapia.
Además, los ataques de cualquier nivel de gravedad (aparte de los ataques laríngeos graves) eran elegibles para tratamiento y se permitió el uso de profilaxis no androgénica.
Aunque se recomienda el tratamiento temprano según las pautas de tratamiento desde 2013, los estudios observacionales han demostrado que los retrasos en el tratamiento siguen siendo comunes.
En apoyo del concepto de que el tratamiento oral a demanda puede reducir las barreras del tratamiento y permitir el tratamiento temprano , la mediana del tiempo transcurrido hasta el tratamiento después del inicio de un ataque fue de 41 minutos en nuestro ensayo, y el 25 % de los participantes trataron el ataque en 6 minutos.
Además, un gran porcentaje de los ataques tratados (42,8%) todavía eran de gravedad leve en el momento del tratamiento, según lo informado por los participantes en la escala PGI-S.
Estos datos se comparan favorablemente con los resultados de estudios observacionales de icatibant, en los que los tiempos medios de tratamiento fueron de 1,8 horas y 5,0 horas13,34 y sólo del 11,6 al 14,6% de los ataques fueron tratados cuando todavía eran leves (o muy leves) en gravedad según se define mediante medidas similares a las utilizadas en nuestro ensayo.
Las limitaciones de este ensayo incluyen el efecto potencial de intervalos cada vez más prolongados entre evaluaciones después de las primeras 4 horas de recopilación de datos para cada ataque, lo que puede haber llevado a una captura retrasada de datos sobre los resultados informados por los participantes. Se excluyeron los agentes en investigación que han demostrado eficacia como profilaxis a largo plazo en pacientes con angioedema hereditario.
Aproximadamente el 19% de los participantes que se sometieron a la aleatorización no fueron incluidos en los análisis de seguridad o eficacia porque no tenían un ataque elegible durante el estudio.
Sin embargo, un análisis por intención de tratar que utilizó datos imputados para estos participantes excluidos mostró resultados similares a los de la población del análisis completo.
Es deseable una opción de tratamiento oral para el tratamiento a demanda de los ataques de angioedema hereditario para mejorar el cumplimiento de las pautas de tratamiento y evitar reacciones adversas a los medicamentos relacionadas con la inyección o infusión.
En este ensayo de fase 3, el sebetralstat, un inhibidor de la calicreína plasmática oral, permitió el tratamiento temprano de los ataques. La administración de sebetralstat para los ataques de angioedema hereditario condujo a tiempos más rápidos de alivio de los síntomas, reducción de la gravedad y resolución del ataque que el placebo.
Mi Experiencia en Santa Cruz: hemos detectado angioedema hereditario en 3 familias en Santa Cruz, el patrón de herencia es autosómico dominante (i.e. 50% de los hijos(as) heredan la enfermedad.La deficiencia del inhibidor del componente C1 del complemento además de causar angioedema, predispone a los pacientes a padecer Lupus Sistémico Eritematoso.
Para los ataques agudos, mis pacientes ya saben que tienen que informarles a los médicos en urgencias que deben adminístrales 2 paquetes de plasma endovenoso.Habitualmente este tratamiento controla el cuadro agudo.
Los pacientes si son masculinos pueden usar Danazol para prevenir los ataques de angioedema. Recientemente se han publicado (ver artículo en EJUTv) resultados de ensayo clínico de fase 3 donde se demuestra que Donidalorsen es muy útil como tratamiento profiláctico para disminuir la frecuencia de los ataques agudos de angioedema hereditario. Esperamos que Sebetralstat y Donidalorsen, lleguen a Santa Cruz en un futuro cercano para beneficio de los pacientes con esta enfermedad.