Ronald Palacios Castrillo
La esofagitis eosinofílica es una enfermedad alérgica crónica asociada con la inflamación de las células T colaboradoras tipo 2 (Th2) cuya incidencia y prevalencia ha aumentado rápidamente.1.
Los síntomas de la esofagitis eosinofílica varían según la edad. Los adultos frecuentemente presentan disfagia e impactaciones de alimentos, mientras que los niños pequeños pueden presentar vómitos, dolor abdominal o retraso del crecimiento. Actualmente, los reguladores de Estados Unidos o Europa han aprobado dos tratamientos para adultos y adolescentes: el glucocorticoide tópico budesonida y el agente biológico dupilumab.
A diferencia de otras partes del tracto gastrointestinal, los eosinófilos suelen estar ausentes en el esófago. El diagnóstico de esofagitis eosinofílica y la actividad de la enfermedad se definen, en parte, por un recuento máximo de eosinófilos intraepiteliales esofágicos de al menos 15 eosinófilos por campo. Sin embargo, los ensayos clínicos realizados en la década de 2020 han demostrado que las estrategias dirigidas a los eosinófilos no reducen los síntomas.2,3.
Publicaciones muy recientes, presentan los resultados de dos ensayos clínicos de fase 3 que investigan benralizumab y dupilumab para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica(4,5). Benralizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la señalización de la interleucina-5 uniéndose al receptor de la interleucina-5 cadena α y agota los eosinófilos a través de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
En comparación con otros productos biológicos dirigidos a la interleucina-5, benralizumab reduce eficazmente los eosinófilos en sangre y tejidos. Dupilumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la señalización de dos citocinas Th2, la interleucina-4 y la interleucina-13, uniéndose a la cadena α del receptor de interleucina-4.
En el primer ensayo, Rothenberg et al.(4) informan los resultados de un ensayo internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de benralizumab para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica en adultos y adolescentes.
Los dos criterios de valoración principales de eficacia en la semana 24 fueron una respuesta histológica (≤6 eosinófilos por campo de alta potencia) y el cambio desde el inicio en los síntomas de disfagia.
Como se anticipó, la depleción de eosinófilos se produjo rápidamente dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento con benralizumab, y casi el 90 % de los pacientes tuvieron una respuesta histológica después de 24 semanas. Desafortunadamente, los síntomas clínicos de disfagia no difirieron sustancialmente entre los grupos de benralizumab y placebo a las 24 o 52 semanas; de hecho, las puntuaciones de los síntomas parecieron disminuir más en el grupo de placebo y ningún subgrupo preespecificado pareció beneficiarse sintomáticamente del tratamiento con benralizumab.
Los resultados de los criterios de valoración secundarios que implicaban otras evaluaciones de resultados clínicos y la calidad relacionada con la salud fueron similares en los dos grupos. Los cambios en las puntuaciones de los hallazgos endoscópicos, las características histológicas y la expresión genética reflejaron mejoras sólo en las variables dependientes de los eosinófilos.
El segundo ensayo sigue a un exitoso ensayo clínico de fase 3 de dupilumab en el que participaron pacientes adultos y adolescentes con esofagitis eosinofílica y que condujo a la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos(6) .Chehade et al. informan los resultados de un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de dupilumab en niños de 1 a 11 años de edad.
Los pacientes fueron asignados para recibir dupilumab en dosis altas, dupilumab en dosis bajas o placebo durante 16 semanas, seguido de un período de tratamiento activo extendido de 36 semanas.
El criterio de valoración principal fue la remisión histológica (≤6 eosinófilos por campo de alta potencia) en la semana 16, que se observó en el 68 % de los pacientes que recibieron dupilumab en dosis altas y en el 58 % de los que recibieron dupilumab en dosis bajas.
Se seleccionaron ocho puntos finales secundarios que incorporan síntomas clínicos, hallazgos endoscópicos, características histológicas y expresión genética. Todos los criterios de valoración secundarios, con excepción de la medida de resultado de síntomas, mostraron una mejora significativa a las 16 semanas.
Estos ensayos proporcionan información crítica sobre la patogénesis de la esofagitis eosinofílica. Los eosinófilos han sido presentados como células efectoras destructivas en etapa terminal, pero también desempeñan funciones beneficiosas en la inmunidad local y en las respuestas de remodelación o reparación.7.
Los ensayos fallidos de terapias que agotan los eosinófilos y los modelos animales de esofagitis eosinofílica sugieren que los eosinófilos son prescindibles para su patogénesis (8). La discordancia entre los síntomas y los recuentos de eosinófilos ha impulsado los esfuerzos para identificar biomarcadores adicionales de la actividad de la enfermedad.9.
Los resultados informados por Chehade et al. confirman la importancia de la señalización de la interleucina-13, y posiblemente de la interleucina-4, en la esofagitis eosinofílica; sin embargo, quedan varias preguntas clave.
En primer lugar, ¿por qué un tercio de los pacientes no responde al tratamiento con dupilumab y por qué a menudo se necesitan dosis más altas? Una duración más prolongada del tratamiento no aumenta la incidencia de remisión, lo que sugiere que la supresión de la inflamación Th2 por sí sola puede ser insuficiente.
La inflamación crónica altera las interacciones neuroinmunes e induce cambios estructurales en el esófago, lo que podría explicar los síntomas persistentes. Además, los estudios emergentes muestran un papel de la señalización del interferón, lo que implica una respuesta inflamatoria mixta en la esofagitis eosinofílica(10).Se están investigando agentes que atacan la inflamación en sentido ascendente (p. ej., anticuerpos antilinfopoietina estromal antitímico) o más ampliamente (p. ej., inhibidores de la cinasa Janus).
En segundo lugar, ¿cuáles son los efectos a largo plazo del bloqueo Th2? .Los ensayos publicados no están diseñados para detectar eventos adversos graves poco frecuentes o a largo plazo; por lo tanto, los proveedores pediátricos deben tener precaución.
El uso de dupilumab se asocia con informes de conjuntivitis, dermatitis facial, artropatía, psoriasis y complicaciones de hipereosinofilia en órganos. La eficacia de dupilumab en las enfermedades atópicas y sus posibles efectos adversos resaltan el papel dualista de la inmunidad Th2 en la barrera de defensa y la regulación de la inmunidad Th1 y Th17.
En tercer lugar, ¿cuáles son las principales agresiones ambientales que inician las respuestas Th2? La inflamación alérgica ocurre después de una disfunción de la barrera mucosa en la esofagitis eosinofílica; por lo tanto, la prevención y la cura requerirán un enfoque adicional en las exposiciones que alteran el epitelio esofágico.
En conjunto, estos ensayos proporcionan avances interesantes en nuestra comprensión y opciones de tratamiento para esta enfermedad cada vez más común y desconcertante.
Referencias Bibliográficas
1. Dellon ES, Hirano I. Epidemiology and natural history of eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 2018;154(2):319-332.e3.
Go to Citation
2. Dellon ES, Peterson KA, Mitlyng BL, et al. Mepolizumab for treatment of adolescents and adults with eosinophilic oesophagitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Gut 2023;72:1828-1837.
Go to Citation
3. Doyle AD, Masuda MY, Kita H, Wright BL. Eosinophils in eosinophilic esophagitis: the road to fibrostenosis is paved with good intentions. Front Immunol 2020;11:603295-603295.
Go to Citation
4. Rothenberg ME, Dellon ES, Collins MH, et al. Eosinophil depletion with benralizumab for eosinophilic esophagitis. N Engl J Med 2024;390:2252-2263.
Go to Citation
5. Chehade M, Dellon ES, Spergel JM, et al. Dupilumab for eosinophilic esophagitis in patients 1 to 11 years of age. N Engl J Med 2024;390:2239-2251.
Go to Citation
6. Dellon ES, Rothenberg ME, Collins MH, et al. Dupilumab in adults and adolescents with eosinophilic esophagitis. N Engl J Med 2022;387:2317-2330.
Go to Citation
7. Lee JJ, Jacobsen EA, McGarry MP, Schleimer RP, Lee NA. Eosinophils in health and disease: the LIAR hypothesis. Clin Exp Allergy 2010;40:563-575.
Go to Citation
8. Masuda MY, Pyon GC, Luo H, et al. Epithelial overexpression of IL-33 induces eosinophilic esophagitis dependent on IL-13. J Allergy Clin Immunol 2024;153:1355-1368.
Go to Citation
9. Hirano I, Dellon ES, Falk GW, et al. Ascending to new heights for novel therapeutics for eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 2024;166:1-10.
Go to Citation
10. Ruffner MA, Hu A, Dilollo J, et al. Conserved IFN signature between adult and pediatric eosinophilic esophagitis. J Immunol 2021;206:1361-1371.