Es hora de un cambio de paradigma en psiquiatría. La necesidad de modelos basados en la biología para comprender la heterogeneidad clínica está ganando impulso. La integración del microbioma en el descubrimiento de biomarcadores proporciona un enfoque biológico accesible para generar biomarcadores clínicamente relevantes que consideran al huésped y al medio ambiente de una manera integral.
Los avances en la investigación del microbioma humano han revelado la importancia del microbioma para la salud mental y la enfermedad. En la última década, nuestra comprensión de cómo el microbioma contribuye específicamente a la depresión ha avanzado. Se han reportado vínculos entre las bacterias intestinales y los síntomas clínicos de la depresión, incluida la ansiedad, la calidad del sueño, la gravedad de la enfermedad y la anhedonia, y, sin embargo, estos estudios no logran identificar los mecanismos biológicos clave que subyacen a estas observaciones. Es necesario un mejor entendimiento biológico de cómo la señalización microbioma-huésped contribuye a la depresión. Con la novedosa consideración del microbioma además de los sistemas del huésped, una firma biológica del eje intestino-cerebro tiene el potencial de proporcionar un biomarcador sustituto para distinguir subgrupos. Ese conocimiento proporcionará entonces la base para ensayos clínicos a corto y largo plazo para validar biomarcadores, demostrar el valor predictivo de los biomarcadores para la respuesta al tratamiento y proporcionar pautas para el desarrollo de enfoques accesibles y efectivos basados en mediciones que se basen en el conocimiento biológico a nivel de persona individual.
¿Qué es un enfoque multiómico para el descubrimiento de biomarcadores?
Los enfoques ómicos son herramientas de alto rendimiento para la medición de moléculas biológicas que generan grandes conjuntos de datos completos para comprender mejor los mecanismos moleculares de la salud y la enfermedad. Si bien el uso de análisis «ómicos» de los sistemas hospedadores es un enfoque establecido para el descubrimiento de biomarcadores, la integración de la microbioma ómica promueve un enfoque más rico y holístico que puede representar con mayor precisión la biología del individuo .
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Los enfoques ómicos en los sistemas hospedadores incluyen la genética, la epigenética, la transcriptómica, la proteómica, la metabolómica y, con la inclusión de imágenes y electroencefalogramas (EEG), el conectoma. Si bien considerar cada uno de estos enfoques por separado puede hacer avanzar nuestra comprensión de cómo la información molecular y funcional subyace a un rasgo o enfermedad en particular, la elaboración de perfiles multiómicos aprovecha más de un dominio ómico de manera integrada para generar una visión más completa de los procesos biológicos clave involucrados.
Todas las superficies del cuerpo están cubiertas de microbios que incluyen bacterias, protozoos, virus, hongos y parásitos. Los análisis microómicos del bacterioma, arqueoma, viroma, micobioma y parisitoma relacionados mediante secuenciación de amplicones, metagenómica, metatranscriptómica, metaproteómica y metabolómica pueden proporcionar información sobre diversidad, composición, estructura comunitaria y funciones de la comunidad microbiana. Hasta la fecha, la investigación sobre la depresión se ha centrado en el bacterioma, predominantemente el bacterioma intestinal, con una pequeña selección de estudios que consideran el bacterioma oral. Los estudios innovadores del microbioma humano en la depresión que incluyen otros nichos microbianos tienen el potencial de hacer avanzar nuestra comprensión de estos ecosistemas y revelar nuevas vías de señalización microbio-huésped que influyen en la depresión.
¿Cómo podemos aprovechar un enfoque multiómico en la depresión?
En la última década, la depresión ha pasado de ser la tercera causa principal a ser la principal causa de discapacidad en todo el mundo, afectando a más de 350 millones de personas en todo el mundo. El descubrimiento de biomarcadores en la depresión va a la zaga de otras enfermedades crónicas debido a la dependencia de los síntomas subjetivos en el diagnóstico clínico, la falta de reconocimiento de la contribución de los factores biológicos periféricos a la salud mental y la falta de conocimiento relacionado con la forma en que las diferencias en estos factores periféricos contribuyen a la heterogeneidad clínica en la depresión. El estado de ánimo actual de un individuo, su biología, su exposición a factores estresantes tempranos y proximales y su estilo de vida están representados en su microbioma. Por lo tanto, una clara ventaja de integrar el microbioma en la generación ómica de una biofirma clínicamente relevante es que, por sí solo, proporciona una medida de resultado combinada holística que está impulsada por factores del huésped, ambientales, de estilo de vida y de historia de vida. En combinación con los conjuntos de datos ómicos basados en el huésped, existe un gran potencial para identificar biofirmas sólidas que se pueden utilizar para (1) estratificar a los individuos en subgrupos definidos biológicamente, (2) predecir la respuesta al tratamiento, (3) identificar nuevos objetivos moleculares para el desarrollo de fármacos y (4) adaptar mejor los enfoques de tratamiento dirigidos al microbioma, como la dieta, el ejercicio y los psicobióticos, a las personas con depresión.
La innovación en la investigación del microbioma humano ha sido impulsada por herramientas moleculares y de secuenciación avanzadas, así como por el desarrollo continuo de enfoques analíticos de vanguardia. El desarrollo y el intercambio abierto de herramientas de integración ómica brindan oportunidades para que los investigadores generen biofirmas multiómicas que representen al huésped y al microbioma, así como las interacciones entre el huésped y el microbioma. La integración de múltiples conjuntos de datos de alta dimensión tiene el potencial de generar biofirmas multiómicas que pueden explicar las diferencias biológicas que contribuyen a la heterogeneidad clínica en la depresión. Por ejemplo, el análisis de integración de datos para el descubrimiento de biomarcadores utilizando componentes latentes (DIABLO) implementa un algoritmo de análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales dispersos (sPLS) modificado para construir firmas multiómicas basadas en correlaciones dentro y entre conjuntos de datos que predicen la pertenencia al grupo.DIABLO se puede aplicar en grandes conjuntos de datos de diferentes dominios, con o sin selección previa de características.
Para demostrar la utilidad de DIABLO en el contexto del eje intestino-cerebro, describimos dos estudios recientes que utilizaron esta herramienta. En el primer estudio, la integración de medidas de desarrollo y maduración neurofisiológica con características clínicas, fenotipo inmunológico (células y citocinas) y conjuntos de datos de microbioma utilizando DIABLO reveló una biofirma microbiota-inmune-cerebro que predijo lesión cerebral en bebés prematuros. En particular, este estudio mostró varias diferencias entre bebés prematuros con y sin lesión cerebral en cada uno de los dominios examinados; Sin embargo, el uso de DIABLO proporcionó una visión mecanicista de las interacciones microbiota-inmune que pueden influir en el desarrollo cerebral en esta cohorte. Un estudio de casos y controles reciente utilizó DIABLO para examinar el eje microbiota-metabolito-inmune del cerebro en una cohorte que incluía trastorno depresivo mayor (TDM) e individuos sanos. Se identificaron cambios en los taxones microbianos intestinales, metabolitos plasmáticos y subconjuntos de células inmunes, varios de los cuales estaban asociados con la gravedad de la depresión. Se generó una firma multiómica que distingue a los individuos con TDM de los individuos sanos. Si bien el tamaño de la muestra fue pequeño en este estudio, el uso de DIABLO proporcionó información sobre las cascadas de señalización microbiota-metabolito-inmune que pueden contribuir al desarrollo de la depresión.
En este comentario, DIABLO sirve como ejemplo; sin embargo, hay numerosas herramientas bioinformáticas y de aprendizaje automático disponibles. Los estudios recientes descritos anteriormente integraron conjuntos de datos del microbioma y del huésped para examinar cómo las interacciones entre estos sistemas contribuyen a la presentación clínica. En este momento, los enfoques multiómicos que integran conjuntos de datos del microbioma y del huésped están fácilmente disponibles para su uso en la investigación de la depresión. En el lado del microbioma, se pueden considerar varios conjuntos de datos para la integración: (1) el ARNr 16S y la secuenciación metagenómica proporcionan conjuntos de datos de diversidad, composición, abundancia diferencial y estructura de la comunidad; (2) la secuenciación metagenómica de escopeta profunda proporciona conjuntos de datos funcionales y de composición de la comunidad bacteriana, pero también abre la puerta a la exploración del viroma y el micobioma; (3) la metabolómica proporciona metabolitos y sus vías metabólicas relacionadas; y (4) la metatranscriptómica proporciona conjuntos de datos de expresión de ARN. La integración de conjuntos de datos del microbioma con datos clínicos y conjuntos de datos ómicos del hospedador seleccionados puede brindar información novedosa. Las interacciones mecanicistas entre hospedador y microbio se pueden identificar utilizando DIABLO y visualizar en un gráfico de Circos. Los enfoques de aprendizaje automático basados en datos que combinan características mixtas pueden evaluar la precisión predictiva de una biofirma multiómica en comparación con aquellas con características individuales. Las herramientas de visualización, como el Análisis filogenético gráfico (GraPhlAn), pueden combinar conjuntos de datos del microbioma y del hospedador para mostrar la estructura taxonómica y filogenética de la comunidad microbiana en el contexto de metadatos clínicos.
Desafíos para el avance de los enfoques multiómicos en la depresión
En la actualidad, existen varias intervenciones para tratar el TDM, incluidas las intervenciones en el estilo de vida, la psicoterapia, la farmacoterapia, el tratamiento psicológico, la medicina complementaria y alternativa, las intervenciones de salud digital y los tratamientos de neuromodulación. Las guías clínicas basadas en la evidencia proporcionan un marco para el tratamiento agudo y secuencial de las personas con TDM, en el que las decisiones clínicas se basan en la calidad de vida, los factores de riesgo, los síntomas clínicos, la gravedad de los síntomas, el número de episodios anteriores y la respuesta al tratamiento previo. A pesar de la cantidad de tratamientos disponibles, una alta proporción de personas no reciben el tratamiento adecuado y no logran la remisión de los síntomas, y a menudo no responden a varias intervenciones. La falta de comprensión de los mecanismos biológicos que subyacen a la heterogeneidad clínica y la respuesta al tratamiento ha limitado la capacidad de los médicos para adaptar a las personas a los tratamientos disponibles. Además, algunos mecanismos biológicos emergentes no parecen ser específicos de ninguna entidad diagnóstica única, sino que son comunes a múltiples diagnósticos, lo que desafía la especificidad de los constructos diagnósticos. Por ello, necesitamos con urgencia biomarcadores y fenotipos específicos para estratificar a los pacientes en subgrupos más homogéneos. Esta estratificación permitirá respuestas al tratamiento más uniformes y potencialmente más eficaces en función de la biología de cada individuo.
Un desafío clave para trasladar los hallazgos de la investigación a la clínica es la necesidad de biomarcadores que se puedan aplicar a nivel de paciente individual. Los métodos y el diseño de ensayos clínicos estándar pueden identificar biomarcadores pronósticos y predictivos, pero los resultados pueden no generalizarse a otras poblaciones o a una práctica clínica del mundo real. Teniendo en cuenta el largo camino desde el descubrimiento de biomarcadores hasta el impacto clínico, sería óptimo que los investigadores consideraran resultados que se puedan aplicar a un individuo. Con este fin, un estudio reciente que integró datos de secuenciación de ARNr 16S con datos clínicos utilizó un análisis de red de correlación ponderada, tomado del campo transcriptómico, para examinar comunidades bacterianas intestinales estables en una cohorte naturalista de individuos deprimidos. Una característica clave de este enfoque analítico fue que proporcionó una estadística de resumen, denominada «Eigentaxa», para cada una de las tres comunidades microbianas estables a nivel individual. Además, la asociación de la estructura de la comunidad de microbiota con las características clínicas, utilizando un modelo que controlaba la edad, el índice de masa corporal y el sexo, identificó una red bacteriana asociada con la ansiedad. Como tal, dado que el microbioma de cada individuo es propio, los biomarcadores basados en el microbioma están bien posicionados para proporcionar biomarcadores que se pueden usar a nivel individual.
Otra barrera para la traducción clínica es que los biomarcadores candidatos a menudo se generan en cohortes clínicas relativamente pequeñas, bien definidas y específicas para el diagnóstico, y los hallazgos no son generalizables a entornos clínicos más amplios. La razón de este diseño de investigación es que controla la heterogeneidad clínica; sin embargo, no reconoce el fenotipo de la «vida real» de la mayoría de los pacientes deprimidos. La atención al papel potencial de estratificación de los biotipos (imágenes, EEG, inmunológico periférico, metabólico) en los diseños de investigación, así como la consideración de la heterogeneidad de los síntomas y las condiciones comórbidas en el diseño analítico, para las investigaciones de ensayos clínicos es el mejor enfoque para abordar este desafío. A corto plazo, es necesario identificar y validar biomarcadores cerebrales y periféricos multiómicos que sean representantes de subgrupos biológicos vinculados al fenotipo clínico o el resultado del tratamiento. A largo plazo, será necesario simplificar la complejidad de los análisis multiómicos para que se puedan utilizar de manera efectiva en la clínica. Recientemente se demostró la eficacia de este enfoque en la inmunoterapia contra el cáncer, donde un biomarcador predictivo basado en la metagenómica se tradujo en una prueba rápida de qPCR.
Observaciones finales
Para avanzar en nuestra comprensión de la complejidad de cómo los factores genéticos, ambientales y de estilo de vida influyen en la salud mental, se requerirán enfoques colaborativos entre médicos e investigadores que comprendan que los enfoques analíticos son esenciales para interpretar los resultados y superar las dificultades metodológicas comunes que limitan la reproducibilidad de los biomarcadores candidatos. Es necesario abordar las limitaciones existentes mediante un diseño innovador de estudios de investigación. Si bien no se trata de una lista exhaustiva, las sugerencias incluyen (1) garantizar que exista el poder estadístico necesario para generar hallazgos a nivel individual, (2) la adopción de medidas de resultados estándar que se puedan aplicar fácilmente en el entorno clínico, (3) la evaluación longitudinal de las trayectorias clínicas y los biomarcadores, y (4) el empleo de estrategias para aumentar la diversidad y la participación de las comunidades subrepresentadas en los estudios sobre la depresión. Si bien gran parte de la investigación existente que demuestra el papel del microbioma en la depresión ha empleado enfoques analíticos estándar del microbioma, los estudios clínicos están utilizando progresivamente diseños multiómicos que incluyen sistemas del huésped y del microbioma. Para avanzar en el descubrimiento de biomarcadores en la depresión, se requerirá un diseño de estudio innovador en psiquiatría clínica que genere conjuntos de datos multiómicos de alta calidad. Una vez identificado, traducir un biomarcador multiómico para uso clínico será un desafío, ya que existe la necesidad de seleccionar características clave que se puedan probar en la clínica y que sean precisas y confiables a nivel del individuo. Esto dependerá de la innovación y la colaboración de científicos, socios de la industria y otras partes interesadas, así como de esfuerzos de difusión y educación para lograr el máximo impacto clínico.
Ronald Palacios Castrillo