La proteómica espacial identifica a inhibidores de la kinasa JAK (JAKi) como tratamiento para una enfermedad cutánea letal: La necrólisis epidérmica tóxica (NET)

La proteómica espacial detecta la función de las proteínas según su localización. / CIC.

Ronald Palacios Castrillo

Resumen



La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una reacción cutánea mortal inducida por fármacos desencadenada por medicamentos comunes y es un problema emergente de salud públic.

Los pacientes con NET sufren un desprendimiento epidérmico repentino y grave causado por la muerte de las células queratinocitos. Aunque se han propuesto mecanismos moleculares que impulsan la muerte de las células queratinocitos, los principales impulsores siguen siendo desconocidos y no existe una terapia eficaz para la NET.

=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas

Aquí, para mapear sistemáticamente los cambios moleculares que están asociados con NET e identificar posibles objetivos farmacológicos, Nordmann,et.al.,[Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08061-0] utilizaron proteómica visual profunda, que proporciona proteómica basada en células individuales y resolución de tipo celular.

Analizaron biòpsias de tejido cutáneo archivadas fijadas con formalina e incluidas en parafina de tres tipos de reacciones cutáneas a medicamentos con diferente gravedad y cuantificaron más de 5000 proteínas en queratinocitos y células inmunes infiltrantes de la piel.

Esto reveló un enriquecimiento marcado de las firmas de interferón tipo I y tipo II en el compartimento de células inmunes y queratinocitos de pacientes con NET, así como la activación de STAT1 fosforilada. La inhibición dirigida con el inhibidor de pan-JAK tofacitinib in vitro redujo la citotoxicidad dirigida a los queratinocitos.

La administración oral in vivo de tofacitinib, baricitinib o los inhibidores específicos de JAK1 abrocitinib o upadacitinib mejoró la gravedad clínica e histológica de la enfermedad en dos modelos murinos distintos de NET.

Fundamentalmente, el tratamiento con inhibidores de JAK (JAKi) fue seguro y se asoció con una rápida reepitelización cutánea y recuperación en siete pacientes con NET. Este estudio descubre las vías de señalización de JAK/STAT e interferón como impulsores patogénicos clave de NET y demuestra el potencial de los JAKi dirigidos como terapia curativa.

×