La rilmenidina prolonga la vida útil y la salud en Caenorhabditis elegans a través de un receptor de imidazolina nischarina I1

Rilmenidina, una medicina para la hipertensión, alarga la vida
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Resumen

La reutilización de fármacos capaces de prolongar la vida útil y la salud tiene un enorme potencial sin explotar en la gerontología traslacional. En este trabajo, F. Bennett,et.al.[ https://doi.org/10.1111/acel.13774] buscaron compuestos conocidos que provocan una firma de expresión genética similar a la restricción calórica e identificaron la rilmenidina, un agonista del receptor I1-imidazolina y un medicamento recetado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Luego, demostraron que el tratamiento de Caenorhabditis elegans con rilmenidina a edades tempranas y mayores aumenta la esperanza de vida.

También demostraron que los beneficios de la resiliencia al estrés, la esperanza de vida y la longevidad del tratamiento con rilmenidina en C. elegans están mediados por el receptor I1-imidazolina nish-1, lo que implica a este receptor como un objetivo potencial de longevidad. En consonancia con la firma genética compartida que imita la restricción calórica, la suplementación con rilmenidina en C. elegans con restricción calórica, la reducción genética de la función de TORC1 o el tratamiento con rapamicina no aumentaron aún más la esperanza de vida. La longevidad inducida por rilmenidina requirió los factores de transcripción FOXO/DAF-16 y NRF1,2,3/SKN-1.



Además, los investigadores descubrieron que la autofagia, pero no la señalización de AMPK, era necesaria para la longevidad inducida por rilmenidina. Además, se observaron cambios transcripcionales similares a la restricción calórica en los tejidos del hígado y el riñón de ratones tratados con rilmenidina. En conjunto, estos resultados revelan un efecto geroprotector y un posible efecto mimético de la restricción calórica por parte de la rilmenidina que justifican nuevas líneas de investigación sobre este compuesto.

En detalle

Las personas mayores de 65 años son ahora el grupo demográfico de más rápido crecimiento en todo el mundo, un hecho que simboliza el envejecimiento de la población mundial (Jarzebski et al., 2021). Desafortunadamente, en la actualidad, con la edad vienen las enfermedades crónicas relacionadas con la edad y la muerte (Fontana et al., 2014), y como tal, los beneficios estimados de retrasar el envejecimiento, incluso si el efecto es bastante pequeño, son inmensos (de Magalhães et al., 2012; Farrelly, 2010; Goldman et al., 2013). Una gran cantidad de evidencia ha demostrado que la tasa de envejecimiento se puede ralentizar notablemente en organismos modelo.

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Hasta ahora, la restricción calórica (RC) es la intervención antienvejecimiento más sólida (Liang et al., 2018), y la RC promueve la longevidad en todas las especies (Fontana et al., 2014). Sin embargo, los estudios de RC en humanos han tenido resultados mixtos, bajo cumplimiento y muchos efectos secundarios (Most et al., 2017), lo que significa que encontrar medicamentos que puedan imitar el efecto de la restricción calórica es el objetivo antienvejecimiento más razonable (Ingram y Roth, 2015). Sin embargo, solo se han identificado unos pocos compuestos que imiten los efectos beneficiosos de la RC.

Anteriormente, F. Bennett,et.al.[ https://doi.org/10.1111/acel.13774] detallaron un método de reposicionamiento de fármacos en el que identificaron posibles miméticos de restricción calórica (CRM), lo que produjo resultados biológicamente relevantes (Calvert et al., 2016). Lo hicieron comparando las firmas de los genes de los fármacos con el transcriptoma in vitro de la restricción calórica, en busca de fármacos con un perfil superpuesto. Un fármaco identificado durante este trabajo fue la alantoína, que se confirmó además que prolonga la vida útil en Caenorhabditis elegans (Admasu et al., 2018). Sin embargo, la alantoína no muestra biodisponibilidad oral, lo que obvia su uso en humanos (Kahn y Nolan, 2000).

Además,los autores proponen que el efecto de prolongación de la alantoína podría estar mediado por una afinidad con el receptor de imidazolina tipo 1 (I1R) expresado en un ortólogo de nischarina aún por descubrir en C. elegans. Los receptores de imidazolina no muestran afinidad por las catecolaminas, sino que se unen a compuestos de imidazolina y guanidinio, de los cuales la alantoína es un derivado de este último (Dardonville y Rozas, 2004). Por lo tanto, un agonista más potente y específico del receptor de imidazolina, como la rilmenidina, un antihipertensivo oral ampliamente recetado, podría tener un efecto de longevidad similar, si no mejor, en C. elegans, pero con más potencial de traducibilidad futura a los humanos. Esto está respaldado por su trabajo previo que muestra que la rilmenidina genera un perfil transcripcional similar al CR (Calvert et al., 2016), reprograma los perfiles de transcripción de células humanas a un estado más juvenil (Statzer et al., 2021) e induce una firma de expresión génica en el hígado de ratones similar al CR (Tyshkovskiy et al., 2019).

En este trabajo, F. Bennett,et.al.[ https://doi.org/10.1111/acel.13774] demostraron que la administración de rilmenidina prolongó la esperanza de vida en C. elegans cuando se inició desde la edad adulta temprana o solo una vez que el animal había envejecido. Además, desaceleró el desarrollo de la decrepitud, sin alterar los períodos de desarrollo. La prolongación de la esperanza de vida no fue posible en los modelos genéticos de CR (eat-2), lo que sugiere que un efecto de longevidad fue potencialmente inducido a través del mimetismo de CR. Además, esto fue respaldado por los efectos de la esperanza de vida inducidos por rilmenidina que dependen de los nexos clave de CR: DAF-16, TOR y NRF1,2,3/SKN-1 (Blackwell et al., 2015, 2019). En Caenorhabditis elegans, la rilmenidina provocó aumentos en la actividad de ERK, típicos de la exposición a agonistas de imidazolina in vitro, que se anuló después del bloqueo de un sitio de unión de imidazolina.

Este efecto se imitó tras la inactivación de f13e9.1, que se caracterizó en este trabajo como el ortólogo del nematodo del receptor humano de imidazolina tipo 1 (IRAS), y se renombró nish-1. De hecho, la rilmenidina también aumentó la termotolerancia y la autofagia de los nematodos, ambas dependientes de la unión de la imidazolina, y demostró una capacidad para atenuar la acumulación de agregados de poliQ. Por último, descubrieron que el tratamiento de ratones con rilmenidina mostró cambios transcripcionales en el hígado y el riñón similares a la restricción calórica. En general, sus hallazgos revelan que la rilmenidina es un posible imitador de la restricción calórica y un nuevo compuesto geroprotector.

Los desafíos que presentan las rutinas de restricción calórica a largo plazo en humanos plantean una necesidad insatisfecha de explorar intervenciones farmacológicas como las CRM. Estas pueden proporcionar una alternativa a la restricción calórica, conferiendo los mismos beneficios de longevidad sin los desafíos ni los efectos secundarios de las dietas bajas en calorías. Sin embargo, rara vez se realizan estudios que detallen la eficacia terapéutica de las CRM cuando se administran en etapas geriátricas (Ingram y Roth, 2015). Por lo tanto, es de gran interés identificar medicamentos que puedan reflejar los beneficios de la restricción calórica a largo plazo incluso cuando la administración se inicia en etapas tardías de la vida.

El estudio  de F. Bennett,et.al.[ https://doi.org/10.1111/acel.13774] ilustra que el tratamiento con rilmenidina produce una extensión de la esperanza de vida en C. elegans incluso cuando se inicia en una etapa posterior de la vida (a partir del día 12 de la edad adulta) después del desarrollo de fenotipos asociados con la edad. Esto se ve reforzado por su trabajo que muestra que la rilmenidina puede retrasar la aparición de la fragilidad y el colapso proteostático, ambos fenotipos del envejecimiento. En concreto, la rilmenidina fue capaz de retrasar el deterioro locomotor en animales que envejecen, al mismo tiempo que retrasaba la tasa de agregación de poliQ. La evidencia clínica de que los agentes de imidazolina, incluida la rilmenidina, son tolerables y seguros en poblaciones de edad avanzada, aunque también son ineficaces para cambiar el peso corporal, respalda su posible implementación más adelante en la vida y en modelos murinos (Kirkendall, 1986; Martin et al., 2005; Nowak et al., 2005; Rose et al., 2010).

El objetivo clínico de la rilmenidina, el IRAS humano, hasta ahora no se había descubierto en C. elegans. Identificaron un supuesto ortólogo de C. elegans utilizando un enfoque bioinformático que muestra una alineación significativa de la secuencia de proteínas entre el IRAS y el F13E9.1 no caracterizado. Además, una cepa mutante exocruzada que codifica una deleción homocigótica de los exones 3 a 8 de f13e9.1, generada en este artículo, demostró un fenotipo de tamaño corporal similar al de los ratones knock-out de IRAS.

Sin embargo, se desconoce si, en C. elegans, la rilmenidina exhibió una bioactividad característica de la activación del receptor de imidazolina y si esta bioactividad específica derivó su efecto de prolongación. Se observan aumentos en la fosforilación de ERK después del tratamiento con rilmenidina en líneas celulares, mediados a través de alteraciones en PKC. De hecho, en C. elegans, la rilmenidina aumentó la fosforilación de ERK en una respuesta bifásica característica (Piletz et al., 2000). Dado que se sabe que los estímulos extracelulares, como los factores de crecimiento, las citocinas, los mitógenos, las hormonas y el estrés oxidativo o térmico, aumentan la fosforilación de ERK (Mebratu y Tesfaigzi, 2009), es posible que la administración de rilmenidina haya provocado un estímulo similar y, por lo tanto, haya aumentado la actividad de ERK independientemente de la actividad del receptor de imidazolina.

Sin embargo, los animales co-incubados con rilmenidina y el antagonista del receptor de imidazolina efaroxan anularon los aumentos en la fosforilación de ERK. Además, las cepas mutantes f13e9.1 (nish-1) anularon de manera similar la fosforilación de ERK inducida por rilmenidina, lo que sugiere no solo que la fosforilación de ERK dependía de un sitio de unión de imidazolina disponible, sino también que estos dependían de la expresión de NISH-1.

Esta actividad se reflejó en sus estudios de longevidad y salud. Tanto los mutantes nish-1 como el tratamiento con efaroxan anularon el efecto de prolongación de la rilmenidina, lo que proporciona evidencia de que la interacción de la rilmenidina en un síndrome del intestino irritable, probablemente encontrada en NISH-1, impulsa las propiedades geroprotectoras de la rilmenidina. Mientras tanto, nish-1 también fue esencial para el declive locomotor en C. elegans y lo retrasó: un indicador clave de la longevidad saludable. El trabajo también muestra que la rilmenidina pudo mejorar la termotolerancia en C. elegans nuevamente dependiente de nish-1, lo que refuerza la importancia de nish-1 en la longevidad inducida por rilmenidina.

La regulación positiva de los genes de autofagia parece comprender parte de la respuesta al choque térmico (Kumsta et al., 2017). Además, se sugiere que la CR ejerce su beneficio a través de la activación de una respuesta al choque térmico que aumenta la autofagia (Yang et al., 2016). La inducción de la autofagia por rilmenidina, como se demuestra en este artículo, puede impulsar una mejora de la termotolerancia de los nematodos y mediar una mejor homeostasis proteica. El trabajo in vitro y en ratones ha confirmado que la rilmenidina puede inducir la autofagia, sin embargo, esto nunca se ha concebido en C. elegans o en el ámbito del envejecimiento (Perera et al. 2017; Rose et al., 2010).

En consecuencia, la rilmenidina aumentó la autofagia de manera dependiente de la dosis. No solo aumentó la inducción de la autofagia en C. elegans, sino que también el beneficio de la longevidad de la rilmenidina dependió de genes clave de la autofagia. Este patrón se refleja en los nematodos mutantes eat-2 que requieren una autofagia intacta para extender la vida útil (Hansen et al., 2008). Esto es importante porque las dosis de rilmenidina para la prolongación de la longevidad no aumentaron la autofagia tanto como las dosis tóxicas más altas. Si bien hay muchas pruebas que demuestran que la inducción de la autofagia aumenta una multitud de marcadores del envejecimiento, representa un arma de doble filo, ya que la autofagia hiperactiva puede precipitar la patología celular (Benedetto et al., 2019; Benedetto y Gems, 2019; Kubli y Gustafsson, 2014; Qiu et al., 2018; Rubinsztein et al., 2011).

Las interacciones entre la rilmenidina y la CR en forma de capacidad de deglución reducida (eat-2) demostraron la incapacidad de la rilmenidina para prolongar la vida útil de manera aditiva; en cambio, las dosis de rilmenidina que normalmente benefician al tipo salvaje en realidad fueron perjudiciales para eat-2, tal vez a través de una hiperinducción de la señalización de CR. No obstante, existen varios regímenes de CR en C. elegans y, por lo tanto, ahora se justifican los estudios de interacción de la rilmenidina con otros regímenes de CR y en diferentes niveles de CR.

Como se destacó anteriormente, dos productos genéticos clave que responden a los nutrientes, AMPK y TOR, se han considerado «reguladores maestros» de la restricción dietética. La capacidad de los CRM potenciales para afectar la actividad de estas vías específicamente puede ofrecer un enfoque más ortogonal para imitar la CR sin efectos auxiliares superfluos.

Las vías de señalización genética de CR, DAF-16 y TOR contribuyeron a la capacidad de la rilmenidina para prolongar la vida útil, aunque la AMPK no fue crítica para el efecto de prolongación. La extensión de la vida útil de la rilmenidina dependió completamente de la función normalizada de TOR (ya sea regulada a la baja farmacéutica o genéticamente), lo que implica que la señalización de la rilmenidina probablemente convergió en TOR para generar la mayoría de sus propiedades geroprotectoras. Aún está por verse cómo podría interactuar la rilmenidina con TOR. Se ha propuesto tentativamente que in vitro, la rilmenidina regula al alza la autofagia al reducir los niveles intracelulares de AMPc, lo que impide la liberación de Ca2+ mediada por IP3 del RE (Renna et al., 2010).

De hecho, se ha demostrado mecanísticamente que in vitro, la rilmenidina puede reducir los niveles de AMPc tanto basales como estimulados por forskolina (Greney et al., 2000). Por lo tanto, es lógico plantear la hipótesis de que la rilmenidina puede aumentar la autofagia a través de la regulación negativa de la señalización de AMPc también en C. elegans, induciendo efectivamente la autofagia independientemente de mTOR. Alternativamente, dado que la rilmenidina también requirió daf-16 para provocar la extensión de la vida, es posible que la rilmenidina cause inhibición de TOR que lleve a la transcripción inducida por daf-16 de genes de choque térmico (Robida-Stubbs et al., 2012). La necesidad de ceTOR para la longevidad inducida por rilmenidina se reconcilia entonces con el requisito de vías alternativas que dependen de la autofagia. Por ejemplo, la rilmenidina no solo puede eliminar los desechos celulares, sino que también puede ayudar en la generación de nueva materia prima para la síntesis de proteínas que requiere ceTOR funcional.

Esto proporciona un mecanismo potencial de geroprotección y termotolerancia inducida por rilmenidina. Esto diferenciaría a la rilmenidina de la rapamicina en su mecanismo, que es independiente de daf-16, debido a su interacción con TORC2 (Robida-Stubbs et al., 2012). La administración crónica de rapamicina está asociada con la activación de mTORC2, que supuestamente causa efectos perjudiciales sobre el metabolismo, incluyendo hiperglucemia, hiperlipidemia y resistencia a la insulina en ratones, y por lo tanto, si la rilmenidina puede regular negativamente de manera precisa la señalización de mTORC1, sin afectar a mTORC2, puede presentar un CRM más tolerable y duradero que la rapamicina (Lamming et al., 2012; Robida-Stubbs et al., 2012).

En resumen, esta investigación presenta un caso novedoso para considerar a la rilmenidina como un potencial imitador de la restricción calórica a través de sus efectos de prolongación y preservación de la salud, mayor resistencia al estrés y mayor autofagia. Además de ser un fármaco antihipertensivo clínicamente aprobado, la rilmenidina mejora los lípidos plasmáticos y la glucosa en sangre en pacientes con hipertensión y síndrome metabólico (Luca et al., 2000; Reid, 2001). Dada su contribución a la reducción de la glucosa en sangre y al aumento de la sensibilidad a la insulina, la rilmenidina puede tener una función antidiabética.

Dado que el I1R y el I3R no comparten sitios de unión de ligandos similares y el I3R es un regulador de la secreción de insulina, la posible interacción de la rilmenidina con el receptor de imidazolina de tipo I3 podría explicar sus efectos en la mejora de la resistencia a la insulina y, por tanto, de los niveles de glucosa (Bousquet et al., 2020). Como la rilmenidina mejora la tolerancia a la glucosa, podría llegar a incluirse en la clase de CRM sensibilizadores a la insulina (Bousquet et al., 2020).

La rilmenidina tiene un buen perfil clínico y la administración crónica rara vez supone un problema en los hipertensos (Reid, 2000); Resulta factible que la rilmenidina se reposicione contra la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico y las enfermedades poliglutamínicas. Además, la conservación de los hallazgos entre C. elegans, ratones y cultivos de células humanas, como la inducción de la autofagia, apunta hacia un potencial más considerable para trasladar los beneficios de la longevidad a los humanos. En conclusión, la rilmenidina es una nueva incorporación a la lista de posibles CRM que podrían ser intervenciones terapéuticas viables administradas más tarde en la vida y, por lo tanto, justifica más estudios.

Mi ADENDUM:

La Rilmenidina [nombre comercial [Albarel, Hyperium, Iterium y Tenaxum]  se presenta en tabletas 1 mg para tratamiento de hipertensión arterial sobretodo sistólica y es bien tolerada en su uso prolongado. Posee una mayor selectividad hacia los receptores de imidazolinas

tipo I y II que hacia los alfa-2 adrenorreceptores cerebrales, lo que la distingue de los alfa-2 agonistas de referencia.Dosis recomendada: 1 comprimido por día en una sola toma por la mañana.

Si la respuesta es insuficiente al cabo de un mes de tratamiento: se puede aumentar la dosis a 2 comprimidos diarios, en 2 tomas (1 comprimido por la mañana y otro por la noche), antes de las comidas.

La rilmenidina se puede administrar en los paciente hipertensos de edad avanzada y en los pacientes hipertensos diabéticos.

Hay una muy buena experiencia clínica en cuanto a la eficacia, seguridad y uso de manera prolongada.