Ronald Palacios Castrillo
¿Las terapias de edición genética realmente ayudan a los pacientes? Aunque ha habido un considerable entusiasmo sobre la perspectiva de administrar directamente una terapia de edición genética basada en repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR)–proteína asociada a CRISPR 9 (Cas9) en los cuerpos de los pacientes para tratar enfermedades[1], recién hemos comenzado a ver signos de éxito en entornos clínicos.
En una demostración temprana del uso de la terapia de edición genética, informada en 2021, el tratamiento in vivo con CRISPR-Cas9 dirigido al hígado redujo sustancialmente las concentraciones séricas de transtiretina en un pequeño número de pacientes con amiloidosis por transtiretina[2]. Un informe de principios de 2024 describió el tratamiento in vivo con CRISPR-Cas9 dirigido al gen KLKB1 en el hígado en una pequeña cohorte de pacientes con angioedema hereditario, y esa terapia resultó en grandes reducciones en los niveles plasmáticos de proteína calicreína[3]. Un aspecto notable de este último estudio fue una marcada disminución en la frecuencia de ataques de angioedema después del tratamiento. Esta observación fue una evidencia temprana de que la edición genética in vivo resultó en una mejor calidad de vida. Un tercer estudio, publicado más tarde en 2024, utilizó el tratamiento CRISPR-Cas9 in vivo para atacar una variante patógena de CEP290 en las células fotorreceptoras en una pequeña cantidad de pacientes con degeneración retiniana hereditaria; los resultados fueron algo ambiguos, ya que solo un subgrupo de los pacientes tuvo mejoras visuales según la evaluación de varias métricas[4]. Ninguno de estos estudios tuvo un grupo de control, lo que plantea el espectro de los efectos placebo que explican algunos de los cambios.
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Cohn et al. proporcionan pruebas de un ensayo controlado aleatorio de que una terapia de edición genética ha dado como resultado un beneficio clínico[5].
Informan de la parte de fase 2 de un ensayo de fase 1-2, cuya parte de fase 1 fue el estudio antes mencionado de edición de KLKB1 en pacientes con angioedema hereditario, con la terapia designada NTLA-2002[3]. Mientras que el estudio de fase 1 incluyó a 10 pacientes divididos en tres grupos de dosis (25 mg, 50 mg y 75 mg de NTLA-2002), el ensayo de fase 2 asignó aleatoriamente a 27 pacientes a uno de dos grupos de dosis (25 mg o 50 mg) o a un grupo placebo. La cohorte de fase 2 todavía era relativamente pequeña y el número de pacientes no estaba equilibrado entre los grupos (6 pacientes recibieron placebo en comparación con 10 que recibieron 25 mg de NTLA-2002 y 11 que recibieron 50 mg), factores que limitan la capacidad de realizar comparaciones estadísticas, pero los resultados fueron, no obstante, reveladores. Durante el período de observación primaria de 16 semanas después del tratamiento, los pacientes que recibieron 25 mg de NTLA-2002 tuvieron una reducción del 75% en el número de ataques de angioedema por mes (la tasa de ataque mensual) en comparación con los pacientes que recibieron placebo, y el grupo que recibió 50 mg tuvo una reducción del 77%.
Además de confirmar el beneficio clínico del tratamiento con NTLA-2002, el ensayo de fase 2 muestra la importancia de realizar ensayos controlados aleatorizados de mayor tamaño para aclarar la magnitud del beneficio clínico. Los resultados del estudio de fase 1 mostraron una reducción intraindividual con respecto al valor inicial en la tasa de ataque mensual del 91% en el grupo de 25 mg y del 97% en el grupo de 50 mg durante el período de observación primaria de 16 semanas[3]; en el ensayo de fase 2, hubo una reducción intraindividual del 16% en el grupo placebo[5], un hallazgo que sugiere un efecto placebo modesto en el estudio de fase 1. Los resultados de un futuro ensayo controlado aleatorizado de fase 3 informarán mejor a los proveedores y a los pacientes sobre los beneficios relativos de la terapia de edición genética en comparación con otros métodos de tratamiento para el angioedema hereditario. Aunque el ensayo de fase 2 es el foco principal del artículo de Cohn et al., los autores también han proporcionado una actualización sobre el estado de los pacientes en el estudio de fase 1[5]. En relación con los hallazgos iniciales publicados a principios de 2024, ahora hay un año adicional de seguimiento para los 10 pacientes en la fase 1. Durante el período de seguimiento recientemente informado, solo hubo un ataque de angioedema en toda la cohorte, a pesar de que ninguno de los pacientes estaba en profilaxis a largo plazo durante este período. (En el ensayo de fase 2, el número de ataques de angioedema en pacientes que recibieron NTLA-2002 fue mayor que en el estudio de fase 1, y dos pacientes que recibieron NTLA-2002 han reanudado la profilaxis a largo plazo). También es notable que durante ese año adicional, las reducciones en los niveles totales de proteína calicreína plasmática observadas en los tres grupos de dosis del estudio de fase 1 se mantuvieron estables, con 2 años de datos posteriores al tratamiento disponibles ahora para los pacientes en el grupo de dosis baja (25 mg) (el primero en recibir tratamiento en el estudio). La durabilidad del efecto terapéutico promete durar toda la vida de los pacientes, lo que hace que el tratamiento basado en CRISPR sea una propuesta verdaderamente «de un solo uso».
La respuesta a la pregunta inicial es ahora un inequívoco «sí». Podemos estar seguros de que NTLA-2002 está ayudando a los pacientes con angioedema hereditario, y es sólo cuestión de tiempo antes de que veamos tratamientos de edición genética que tengan un efecto transformador en la atención de pacientes con un amplio espectro de enfermedades.
Referencias Bibliográficas
1.
Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 2012;337:816-821.
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2.
Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2021;385:493-502.
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3.
Longhurst HJ, Lindsay K, Petersen RS, et al. CRISPR-Cas9 in vivo gene editing of KLKB1 for hereditary angioedema. N Engl J Med2024;390:432-441.
4.
Pierce EA, Aleman TS, Jayasundera KT, et al. Gene editing for CEP290-associated retinal degeneration. N Engl J Med2024;390:1972-1984.
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5.
Cohn DM, Gurugama P, Magerl M, et al. CRISPR-based therapy for hereditary angioedema. N Engl J Med 2025;392:458-467.