La evaluación de nuevos medicamentos diseñados para tratar anemias específicas debe incluir una comprensión profunda de la fisiopatología subyacente, con un enfoque en mejorar el transporte de oxígeno.
Figura 1. Efecto de la afinidad de la hemoglobina en el suministro de oxígeno
Fisiología.
Efecto de la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina en el suministro de oxígeno.
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Los glóbulos rojos de los seres humanos, así como los de la mayoría de los demás mamíferos, están dotados de un nivel de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) que es 1000 veces más alto que el nivel de todas las demás células y
que coincide aproximadamente con el nivel molar de tetrámero de hemoglobina. Este intermediario metabólico en la ruta glucolítica se une específicamente a la desoxihemoglobina y reduce su afinidad por el oxígeno(1). Por lo tanto, cuando la hemoglobina se expone a una presión de oxígeno creciente, la presencia de 2,3-BPG reduce la saturación fraccional de oxígeno y la curva de unión de oxígeno se desplaza hacia la derecha (Figura 1).
Casi todos los pacientes con anemia, independientemente de la causa, tienen niveles elevados de 2,3-BPG en los glóbulos rojos. Como se muestra en la Figura 1A, esta adaptación mejora en gran medida el suministro de oxígeno. En cualquier tensión de oxígeno dada (medida como la presión parcial de oxígeno [Po2]), la saturación de oxígeno se reduce en una persona con anemia. La sangre arterial normalmente tiene una Po2 de alrededor de 95 torr (o 95 mm Hg) y está casi 100 % saturada de oxígeno. A medida que los glóbulos rojos pasan de una arteriola a través de su lecho capilar a su vena, se libera oxígeno a las células que respiran. A una Po2 venosa de 40 torr, la saturación de oxígeno es de alrededor del 80%.Así, se descarga aproximadamente el 20% del oxígeno de la sangre. Por el contrario, en pacientes con anemia y niveles elevados de 2,3-BPG en los glóbulos rojos, la menor afinidad por el oxígeno de la sangre permite que se descargue una fracción mucho mayor del oxígeno (alrededor del 30%). Este beneficio puede demostrarse cuantitativamente al considerar la capacidad de transporte de oxígeno en lugar de los niveles de hemoglobina. En una persona con un nivel normal de hemoglobina de 15 g por decilitro, la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre es de 20 ml de oxígeno por decilitro. Al atravesar las arteriolas y el lecho capilar, se descargará aproximadamente el 20% de este oxígeno, es decir, aproximadamente 4 ml por decilitro de sangre. Por el contrario, un paciente con anemia y un nivel de hemoglobina de 7,5 g por decilitro tiene una capacidad de unión de oxígeno que es la mitad del valor normal (es decir, 10 ml de oxígeno por decilitro). Si este paciente tuviera glóbulos rojos con afinidad por el oxígeno normal, se descargaría el 20% del oxígeno, o aproximadamente 2 ml, por decilitro de sangre. Sin embargo, debido a que los glóbulos rojos del paciente tienen un nivel elevado de 2,3-BPG y, por lo tanto, una menor afinidad por el oxígeno, se liberan alrededor de 3 ml, lo que permite una compensación parcial por el déficit en la masa de glóbulos rojos.
Diferencias entre las deficiencias de hexoquinasa y piruvato quinasa.
Uno de los aspectos más gratificantes de la medicina clínica es darse cuenta de que, con no poca frecuencia, surgen conocimientos importantes sobre la fisiopatología a partir de observaciones reflexivas en un pequeño número de pacientes. Hace unos 50 años, Frank Oski y sus colegas(2,4) evaluaron a dos adolescentes con anemia hemolítica debida a defectos hereditarios en las enzimas de los glóbulos rojos. Un paciente tenía una deficiencia de hexocinasa, el paso inicial en la vía glucolítica que media en la fosforilación de la glucosa. Como resultado, los glóbulos rojos tenían deficiencia de 2,3-BPG (67% del nivel normal). Como se muestra en la Figura 1B, los glóbulos rojos tenían una mayor afinidad por el oxígeno y, por lo tanto, un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina.
El otro paciente tenía una deficiencia de piruvato quinasa, una enzima que convierte el fosfoenolpiruvato en piruvato. Como resultado, el nivel de 2,3-BPG en glóbulos rojos se elevó en un factor de 2,5, que es considerablemente más alto que el nivel en la mayoría de los demás pacientes con anemia, con un marcado desplazamiento hacia la derecha en la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina.
Aunque los dos pacientes tenían grados equivalentes de anemia (nivel de hemoglobina, aproximadamente 10 g por decilitro), el paciente con deficiencia de hexoquinasa tenía disnea y fatiga, mientras que el paciente con deficiencia de piruvato quinasa estaba asintomático. Esta diferencia en la presentación clínica estuvo de acuerdo con las mediciones del gasto cardíaco durante el ejercicio gradual en un ergómetro de bicicleta, que mostró un aumento en el gasto cardíaco por un factor de 2,5 en el paciente con deficiencia de hexoquinasa, en comparación con un aumento mucho más modesto en el paciente con deficiencia de piruvato quinasa (Figura 1C).
Medicamentos diseñados para aumentar los niveles de hemoglobina
Los estudios de Oski y colegas,(2,4) que mostraron que la afinidad por el oxígeno de los glóbulos rojos es un determinante importante del suministro de oxígeno, son muy relevantes para la evaluación de fármacos diseñados para aumentar los niveles de hemoglobina en pacientes con anemia. Recientemente, se han introducido dos medicamentos para aumentar los niveles de hemoglobina en pacientes con dos tipos de hemoglobinopatía: enfermedad de células falciformes y talasemia.
En 2019, la FDA aprobó voxelotor (Oxbryta) para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes, el primer fármaco en recibir dicha aprobación desde que se aprobó la hidroxiurea hace 21 años. La hidroxiurea se convirtió en un tratamiento de referencia debido a su eficacia para reducir la frecuencia de las crisis vasooclusivas y mejorar la anemia. Aunque voxelotor es eficaz para aumentar los niveles de hemoglobina en pacientes con enfermedad de células falciformes, los ensayos de fase 3 doble ciego no han revelado ningún efecto significativo sobre la frecuencia o la gravedad de los eventos vasooclusivos(5,6). El fármaco se une covalentemente al N-terminal de globina α en la oxihemoglobina S (y F), lo que dá como resultado la estabilización de una conformación de hemoglobina que no puede polimerizar, así como un aumento marcado en la afinidad general por el oxígeno. Los estudios in vitro demostraron que el fármaco es un potente inhibidor de la drepanocitosis(7), que depende de la desoxigenación de la hemoglobina para formar la conformación T polimerizante.
La falta de eficacia de voxelotor para mejorar la oclusión de los vasos probablemente se deba a una descarga deficiente de oxígeno en la microcirculación de los órganos y tejidos debido a una mayor afinidad por el oxígeno(8). Un reciente estudio de modelado in vitro basado en una evaluación rigurosa del efecto de los fármacos en la cinética de formación de hoz en condiciones de flujo en la microcirculación mostró que la hidroxiurea mejoraba el suministro de oxígeno, mientras que el voxelotor no lo hacía(9).
En 2022, mitapivat (Pyrukynd) obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes con anemia hemolítica por deficiencia de piruvato quinasa(10,11). El fármaco, que se une y estabiliza la enzima mutante, induce un aumento de la hemoglobina y disminuye la hemólisis en estos pacientes. principalmente como resultado de un aumento de aproximadamente 40% en el ATP de los glóbulos rojos. Además, el fármaco provoca una disminución de aproximadamente un 35 % en la 2,3-BPG de los glóbulos rojos tanto en estos pacientes como en voluntarios normales(12). Estos resultados impulsaron un reciente ensayo abierto de fase 2 que involucró a pacientes con β-talasemia o α-talasemia que tenían anemia pero no dependían de transfusiones, con el fundamento de que la eritropoiesis ineficaz y la hemólisis también podrían mitigarse mediante un aumento en el ATP de los glóbulos rojos(13). Los cinco pacientes con α-talasemia, junto con 11 de los 15 pacientes con β-talasemia, tuvo un aumento en el nivel de hemoglobina de más de 1 g por decilitro. En el informe no se mencionaron los cambios en el nivel de 2,3-BPG en los glóbulos rojos, pero es casi seguro que el fármaco provocó una marcada disminución, como se observó previamente en personas no afectadas(12).
En un reciente ensayo clínico de fase 1 en el que participaron 16 pacientes, Xu et al.(14), evaluaron el uso de mitapivat para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes. A la dosis más alta del fármaco, más de la mitad de los pacientes tuvieron una respuesta de hemoglobina, definida como un aumento de la hemoglobina de al menos 1 g por decilitro. Además, se observó una disminución dependiente de la dosis en los niveles de 2,3-BPG en glóbulos rojos.
El aumento de la afinidad por el oxígeno de los glóbulos rojos en pacientes tratados con voxelotor o mitapivat induciría un impulso hipóxico suficiente para causar el modesto aumento observado en los niveles de hemoglobina, que es similar al aumento de hemoglobina en personas que han heredado una hemoglobina mutante que aumenta la afinidad por el oxígeno.
Conclusiones
Estos escenarios sobre el tratamiento con voxelotor o mitapivat deberían alertar a los médicos para que sean conscientes de que, a un nivel de hemoglobina dado, las alteraciones inducidas por fármacos en la curva de unión de oxígeno pueden tener un efecto impresionante en el suministro de oxígeno, similar al observado por Oski y sus colegas(2, 4) en los dos adolescentes con deficiencias de enzimas de glóbulos rojos.
A los estudiantes de medicina se les enseña adecuadamente que los signos y síntomas de la anemia se deben a un suministro insuficiente de oxígeno a los órganos y tejidos. Los médicos practicantes utilizan el nivel de hemoglobina en sangre como una evaluación precisa y fácil de medir de la gravedad de la anemia y su respuesta a la terapia. Sin embargo, al evaluar el efecto de los medicamentos diseñados para aliviar la anemia, los aumentos en el nivel de hemoglobina inducidos por la terapia pueden ser engañosos, incluso ilusorios. Es importante tener en cuenta que el fármaco puede tener un efecto adverso sobre el suministro de oxígeno que contrarresta su mejora de la capacidad de transporte de oxígeno.
El desarrollo de nuevos medicamentos impone una gran carga económica a nuestro sistema sanitario y despierta esperanzas en los pacientes a los que se prescriben. Una evaluación precisa de la eficacia y el valor de un fármaco a menudo depende de una comprensión firme de la fisiología subyacente.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Referencias Bibliográficas
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- Science 1969;165:601-602.
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4. Ann Intern Med 1971;74:44-46. - N Engl J Med 2019;381:509-519.
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- Blood 2022;140:2053-2062.