Investigadores de la Universidad de Rutgers y Emory han obtenido nuevos conocimientos sobre cómo se desarrolla la esquizofrenia (SCZ), al estudiar el síndrome de deleción cromosómica 3q29, que representa el factor de riesgo genético conocido más fuerte para la SCZ (Purcell, et.al., SCIENCE ADVANCES16 Aug 2023.Vol 9, Issue 33 DOI: 10.1126/sciadv.adh0558). El grupo de investigadores analizó patrones superpuestos de actividad genética alterada en modelos de ratón en los que se había diseñado la deleción 3q29 utilizando CRIPSR y en organoides de cerebro humano. Sus resultados mostraron que ambos sistemas exhibieron una función mitocondrial alterada, lo que puede causar escasez de energía en el cerebro y provocar síntomas y trastornos psiquiátricos.
Los datos brindan un fuerte respaldo a la hipótesis de que la desregulación mitocondrial contribuye al desarrollo de la esquizofrenia. La interacción entre la dinámica mitocondrial y la maduración neuronal es un área importante para un estudio adicional detallado y riguroso. El trabajo dePurcell y colaboradores proporciona datos que implican fuertemente a la mitocondria como un organello afectado por la deleción cromosomal 3q29Del… Estos hallazgos van a motivar más investigaciones para determinar los mecanismos moleculares de estas secuelas de 3q29Del y su relevancia para varios fenotipos clínicos de la esquizofrenia.
Aproximadamente una de cada 30,000 personas nace con la deleción cromosómica 3q29 (3q29Del). La variante del número de copias (CNV) abarca 22 genes que codifican proteínas, hacia un extremo del cromosoma 3. Además de aumentar el riesgo de esquizofrenia, la deleción 3q29 puede incluir discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista y defectos cardíacos congénitos.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
El efecto de la deleción 3q29 sobre el riesgo de esquizofrenia es mayor que el de cualquier variante genética conocida, pero las contribuciones de los genes individuales dentro de la deleción aún se están determinando. Los autores demuestran que la eliminación de 1,6 megabases en el cromosoma 3q29 (3q29Del) es el factor de riesgo genético identificado más fuerte para la esquizofrenia. La pérdida hemicigótica de este conjunto de genes se asocia con un aumento de al menos 40 veces en el riesgo de SCZ; esta eliminación también aumenta el riesgo de condiciones psiquiátricas y del neurodesarrollo adicionales, incluida la discapacidad intelectual, el trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad.
El grupo de Mulle demostraron por primera vez que la deleción 3q29 era un factor de riesgo para la esquizofrenia en 2010. Para su investigación recientemente publicada (SCIENCE ADVANCES16 Aug 2023.Vol 9, Issue 33 DOI: 10.1126/sciadv.adh0558), el equipo llevó a cabo la secuenciación de mRNA de una sola célula (scRNA-seq ) en organoides corticales humanos isogénicos en puntos de desarrollo tempranos (2 meses) y tardíos (12 meses) y en isocorteza de ratón perinatal [día posnatal 7 (P7)] . Idearon una estrategia para identificar sistemáticamente los efectos transcriptómicos más destacados, tanto a nivel general como en tipos de células neuronales específicas, para identificar fenotipos moleculares para el análisis funcional.
El análisis sistemático de la ruta indicó que la variante genética 3q29 estaba asociada con la desregulación de la función mitocondrial y el metabolismo energético.
Las pruebas revelaron cambios en la expresión y función de la proteína mitocondrial a nivel celular, observados consistentemente en múltiples tipos de células, incluidas las líneas celulares derivadas de los participantes del estudio.
El hallazgo de que varias deleciones cromosómicas asociadas con la esquizofrenia dañan las mitocondrias va en contra de las hipótesis de que tales mutaciones deberían alterar las proteínas en las sinapsis que conectan las neuronas. Sin embargo, las mitocondrias son críticas para la función de las sinapsis hambrientas de energía, por lo que ambos modelos pueden no estar en conflicto.
Los hallazgos también convergen con el trabajo sobre otro factor de riesgo genético para la esquizofrenia, el síndrome de deleción 22q11 (o síndrome de DiGeorge), que también se ha encontrado que implica una función mitocondrial alterada. Las mitocondrias se han implicado previamente en la fisiopatología de los trastornos del neurodesarrollo de la CNV y la esquizofrenia idiopática. Un trastorno de CNV con quizás el perfil fenotípico más similar a 3q29Del en portadores humanos, 22q11.2Del, alberga al menos ocho genes que codifican proteínas ligadas a mitocondrias, varias de las cuales también están enriquecidas en las sinapsis.
También fue sorprendente que las células 3q29Del tuvieran mitocondrias que funcionaran mal porque solo uno de los 22 genes en la deleción parece codificar una proteína ubicada en las mitocondrias. A diferencia de 22q11.2Del, que codifica varias proteínas que funcionan dentro de las mitocondrias, se desconoce el vínculo mecánico con los genes de 3q29Del. . Sin embargo, ese gene u otros dentro del intervalo pueden, en cambio, regular la producción o importación de proteínas mitocondriales.
Para las variantes genéticas asociadas con la esquizofrenia, queremos comprender la patología primaria a nivel celular. Los hallazgos de Purcell y colegas dá un punto de apoyo, que puede ayudar a superar la complejidad poligénica de la esquizofrenia y comprender mejor la neurobiología.
Las mitocondrias, que se encuentran en cada célula, producen energía a partir del azúcar o la grasa. A veces, este proceso es aeróbico (realizado con oxígeno adicional del aire inhalado) y, a veces, anaeróbico (realizado sin oxígeno).
Como resultado de la función mitocondrial alterada, las células 3q29Del carecen de flexibilidad metabólica, lo que significa que sus mitocondrias tienen dificultades para adaptarse a los cambios en las fuentes de energía. Esto puede interferir con el desarrollo neuronal porque las neuronas en maduración necesitan pasar a depender de la producción de energía aeróbica a medida que se diferencian. Las firmas moleculares fueron respaldadas por el análisis de la expresión del complejo de proteína de fosforilación oxidativa en el cerebro del ratón y los ensayos de la función mitocondrial en líneas celulares modificadas, que revelaron una falta de flexibilidad metabólica y una contribución del gene 3q29 PAK2.
Los hallazgos del estudio recientemente publicados pueden ilustrar cómo la deleción 3q29 afecta a todo el cuerpo, no solo al cerebro. Los efectos sobre las mitocondrias se observan tanto en las células renales como en las cerebrales. Las personas con síndrome de deleción 3q29 también tienden a ser más pequeñas, posiblemente debido a la alteración del metabolismo de las grasas. Eventualmente, queremos comprender qué cambios celulares como estos están relacionados con resultados clínicos específicos, lo que podría ayudar a diseñar estrategias terapéuticas más efectivas.
En el contexto de los informes emergentes de fenotipos mitocondriales asociados con otros alelos de riesgo, como la deleción 22q11.2… estos resultados apuntan a las mitocondrias como un posible sitio de biología convergente aguas abajo de variantes discretas del desarrollo neurológico.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.