El prurigo crónico es una enfermedad debilitante, difícil de tratar y desatendida durante mucho tiempo, caracterizada por prurito crónico, signos de rascado repetido y la presencia de lesiones pruriginosas que pueden manifestarse como nódulos, pápulas, placas, lesiones umbilicales o todas ellas. Las lesiones que se observan con mayor frecuencia son los nódulos y, si están presentes, la enfermedad también se denomina prurigo nodularis. Los hallazgos histológicos del prurigo son hiperplasia epidérmica, fibrosis dérmica y un infiltrado inflamatorio. La picazón es el síntoma dominante y el factor más importante del deterioro grave de la calidad de vida, mientras que se cree que los cambios dérmicos contribuyen a la persistencia de la enfermedad. No se comprende completamente la razón por la que se desarrollan lesiones pruriginosas en algunos pacientes con prurito crónico. Una puntuación de riesgo poligénico recientemente identificada que predice el prurigo indica una susceptibilidad genética para el desarrollo de prurigo nodularis.
Los datos transcriptómicos muestran claramente que el prurigo es una enfermedad distinta no sólo clínicamente sino también genéticamente. Por ejemplo, una comparación de genes expresados diferencialmente en pacientes con dermatitis atópica, psoriasis y prurigo mostró que el prurigo tiene un patrón único de expresión genética que se asocia con genes disfuncionales del desarrollo del sistema nervioso, la cornificación, el desarrollo de la vasculatura y las vías fibroproliferativas. Este hallazgo se ve confirmado además por datos de secuenciación de RNA unicelular que muestran que las vías de activación inmune y las firmas de organización de la matriz extracelular, la síntesis de colágeno y la fibrosis parecen estar involucradas en la patogénesis del prurigo.
El objetivo de los tratamientos recomendados en las guías actuales es principalmente la reducción del prurito con el uso de gabapentinoides y antidepresivos. Los efectos de estos fármacos son limitados, tanto en términos de reducción del prurito como del número de lesiones cutáneas. Un avance importante para el tratamiento del prurigo que es eficaz tanto para la picazón como para las lesiones cutáneas fue la aprobación del dupilumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la interleucina-4 y la interleucina-13. Kwatra et al.,(Phase 3 trial of nemolizumab in patients with prurigo nodularis. N Engl J Med 2023;389:1579-1589) recientemente informan los resultados del ensayo de fase 3 OLYMPIA 2 que evaluó la eficacia del antagonista monoclonal del receptor alfa de interleucina-31 nemolizumab en pacientes con prurigo nodularis.
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En este ensayo, nemolizumab mostró beneficios con respecto a ambos criterios de valoración principales de eficacia: una reducción clínicamente significativa de la picazón (prurito) (definida como una reducción de ≥4 puntos en la Escala de calificación numérica del prurito máximo [PP-NRS; las puntuaciones varían de 0 a 10, con puntuaciones más altas que indican picazón más severa]), y una puntuación de Evaluación Global del Investigador de 0 o 1 (las puntuaciones varían de 0 a 4), lo que indica ninguna o casi ninguna lesión cutánea, y una reducción de 2 o más puntos desde el inicio hasta la semana 16. Además, la reducción de la picazón y de los trastornos del sueño asociados empezó a producirse rápidamente. Por ejemplo, 4 semanas después del inicio del tratamiento con nemolizumab, el 19,7% de los pacientes lograron un estado sin picazón o casi sin picazón (una puntuación PP-NRS <2), en comparación con solo el 2,2% de los que recibieron placebo.
¿Por qué el bloqueo del receptor alfa de interleucina-31 es tan eficaz para reducir tanto el prurito como las lesiones cutáneas fibróticas?
Aunque a menudo se hace referencia a la interleucina-31 como la “citocina de la picazón”, una inyección intradérmica de interleucina-31 en pacientes con piel sana no induce picazón. Tampoco están bien definidas las células que más contribuyen al aumento de la interleucina-31 en pacientes con prurigo y aún se desconocen los objetivos clínicamente relevantes de la interleucina-31. Varias células, incluidas las células T, los mastocitos, los macrófagos, los eosinófilos y los fibroblastos, expresan y secretan interleucina-31. La principal fuente de interleucina-31 en pacientes con prurigo aún está por investigarse, pero datos recientes muestran que las células T y los macrófagos pueden estar involucrados en secretora de interleucina-31, y los mastocitos parecen ser una fuente importante de oncostatina M, un agonista del receptor alfa de interleucina-31.
La interleucina-31 se dirige a varias células de la piel. El receptor alfa de interleucina-31 se expresa principalmente en mastocitos de la piel, pero también lo expresan macrófagos, fibroblastos, eosinófilos, basófilos, queratinocitos y nervios periféricos cutáneos. Se necesita más investigación para descifrar el papel exacto del receptor alfa de interleucina-31 en el prurigo, pero aparte de un posible efecto directo sobre los nervios sensoriales, la eficacia de nemolizumab en el prurigo probablemente se debe al bloqueo de los efectos directos de la interleucina-31 sobre los fibroblastos, lo que conduce a la reducción de las lesiones fibróticas de la piel y sobre las células inflamatorias como mastocitos y eosinófilos que pueden afectar indirectamente los nervios sensoriales.
Los estudios futuros deberían tener como objetivo caracterizar mejor la fisiopatología subyacente al prurigo y el modo de acción exacto de los anticuerpos que bloquean el receptor alfa de interleucina-31. Lo que sí es evidente en la actualidad es que se ha iniciado una nueva era en el manejo de los pacientes con prurigo crónico.
Ronald Palacios Castrillo