El síndrome de Behçet

 

El síndrome de Behçet es una afección inflamatoria crónica, multisistémica, con un curso recurrente y remitente. Este trastorno se ha reconocido cada vez más como un síndrome porque tiene un amplio espectro de signos y síntomas, cada uno con distintas implicaciones pronósticas para la calidad de vida del paciente, y se asocia con una morbilidad sustancial e incluso la muerte.1. En los últimos 20 años(2), varios descubrimientos han remodelado nuestra comprensión del síndrome de Behçet, y actualmente se clasifica como una vasculitis sistémica primaria que afecta a venas y arterias de cualquier tamaño.3. La clasificación en evolución del trastorno se debe principalmente a los avances en inmunogenética, facilitados por estudios de asociación de todo el genoma y las próximas investigaciones técnicas de secuenciación de generación, que han llevado a la identificación de factores genéticos clave.4. En esta revisión, examinamos los desarrollos más relevantes y recientes con respecto a la epidemiología, patogénesis y expresión clínica del síndrome de Behçet, así como el diagnóstico diferencial y los objetivos emergentes terapéuticos.

 

Epidemiología

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Históricamente, el síndrome de Behçet se produjo en regiones a lo largo de la antigua Ruta de la Seda. La epidemiología actual varía ampliamente según la ubicación geográfica y el grupo étnico. La prevalencia más alta se encuentra en Turquía, con 420 casos por 100.000 personas.5. En toda Europa ha surgido un gradiente norte-sur, con una prevalencia que oscila entre 0,3 y 4,9 casos por 100.000 personas en los países del norte y entre 1,5 y 15,9 casos por 100.000 personas en regiones del sur.6. En Estados Unidos, la prevalencia reportada es de 5,2 casos por 100.000 personas.7. En estudios holandeses y alemanes, la frecuencia del síndrome de Behçet ha sido mayor entre inmigrantes de regiones de alta prevalencia que entre residentes nativos, aunque las tasas entre Los inmigrantes son más bajos que los de sus países de origen.8,9. Se ha informado agregación familiar del síndrome de Behçet en poblaciones específicas, particularmente entre pacientes con síndrome de Behçet de inicio temprano.10. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 30 años, y la mayoría de los pacientes  se presentan entre las edades de 15 y 45 años.6. La actividad de la enfermedad tiende a disminuir con la edad.11,12. Aunque no hay diferencias en la incidencia del síndrome de Behçet según el sexo, los pacientes masculinos tienen más probabilidades que las mujeres de tener formas graves de la enfermedad.11-13.

En mi práctica privada en Santa Cruz, he diagnosticado a 39 pacientes con Síndrome de Behcet provenientes de varios departamentos de Bolivia , Brasil ,Perú y Argentina.

Desencadenantes ambientales y características genéticas

La patogénesis del síndrome de Behçet no se conoce bien, pero se cree que se desarrolla en huéspedes genéticamente predispuestos después de la exposición a una amplia gama de desencadenantes ambientales. Dichas exposiciones conducen a la activación de efectores celulares y vías de señalización, lo que potencialmente resulta en inflamación y daño tisular . Por ejemplo, se han propuesto como posibles desencadenantes los microorganismos (bacterias, virus y sus subproductos), el consumo de alimentos que liberan histamina (p. ej., frutas cítricas, nueces y queso), la mala higiene bucal y el estrés.1. Cada vez hay más pruebas de que de alteraciones en el equilibrio de la flora mucosa intestinal y salival en pacientes con síndrome de Behçet, lo que sugiere que estos desequilibrios pueden contribuir al repertorio de antígenos asociados con el trastorno.14,15.

El síndrome de Behçet incluye características tanto autoinmunes como autoinflamatorias. La primera asociación genética reportada para el síndrome de Behçet fue dentro del antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I HLA-B*51 (particularmente el subtipo principal HLA-B*51:01).10. Aunque la prevalencia de HLA-B*51 varía entre los grupos étnicos , un metaanálisis mostró que el síndrome de Behçet tenía 6 veces más probabilidades de desarrollarse en portadores de HLA-B*51(16). Estudios de asociación del genoma(17,18) han demostrado una interacción epistática entre HLA-B*51 y el gen que codifica la aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico ( ERAP1; odds ratio, 4,56), que puede interferir con la presentación y el procesamiento del antígeno y provocar la activación de las células asesinas naturales y alteraciones en la homeostasis de las células T. Se ha descubierto que los genes implicados en la polarización de las células T auxiliares de tipos 1 y 17 (Th1 y Th17), como IL23R-IL12RB2, STAT4 e IL10, están asociados con el síndrome de Behçet (odds ratio, 1,28, 1,27 y 1,45, respectivamente). ). También se ha informado que desempeñan un papel  los genes implicados en la regulación de la actividad de las células asesinas naturales (KLRC4; odds ratio para el efecto protector, 0,78) y los implicados en la quimiotaxis celular (CCR1, CCR2 y CCR3; odds ratio para el efecto protector, 0,72)(17 ,18). También se han descrito polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y variantes de baja frecuencia implicadas en varios trastornos inflamatorios monogénicos y poligénicos en asociación con el síndrome de Behçet.19,20. Por ejemplo, TNFAIP3 y MEFV son responsables de la haploinsuficiencia A20 y la fiebre mediterránea familiar , respectivamente.21. La importancia de la epigenética en el síndrome de Behçet se destacó en un estudio de 2014, que mostró una metilación aberrante del DNA en genes que regulan la dinámica del citoesqueleto y la adhesión celular.22. Además, las marcas de histonas de activación han estado sobrerrepresentadas en las células asesinas naturales, monocitos, linfocitos y neutrófilos de pacientes con síndrome de Behçet.23.

Varios informes han sugerido que la respuesta inmune adaptativa en pacientes con síndrome de Behçet está mediada por linfocitos T auxiliares CD4+, que se diferencian en subtipos de células Th1 y Th17, y por una actividad disminuida de las células T reguladoras(24-26). La respuesta Th1 induce la producción de citocinas proinflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral α [TNF-α] e interferón-γ) y actividad de las células T citotóxicas(21), que involucra tanto a las células T CD8+ como a las células asesinas naturales. La respuesta Th17 da como resultado la producción de otras citocinas proinflamatorias (p. ej., interleucina-17 e interleucina-23) y promueve la quimiotaxis de neutrófilos.

Los neutrófilos constituyen el principal tipo de células infiltrantes en las lesiones del síndrome de Behçet. Al producir niveles excesivos de especies reactivas de oxígeno y liberar trampas extracelulares de neutrófilos, los neutrófilos contribuyen al desarrollo de un estado procoagulante en el síndrome de Behçet(27,28). El examen de muestras de biopsia de piel de pacientes con síndrome de Behçet generalmente revela vasculitis leucocitoclástica, infiltrados perivasculares neutrofílicos o linfocíticos , trombos microvasculares o infiltrados dérmicos neutrofílicos.

Además, se ha informado que la vía proinflamatoria del factor nuclear κB (NF-κB) tiene un papel fundamental en la detección de respuestas inmunes en el síndrome de Behçet. La señalización intracelular de NF-κB está intensificada en las células presentadoras de antígenos, los neutrófilos y las células Th1 y Th17(24,29-31).

Manifestaciones clínicas

Las características clínicas heterogéneas del síndrome de Behçet se superponen a lo largo del curso de la enfermedad, con frecuencias de manifestaciones relacionadas con la enfermedad que varían según el grupo étnico(32-35). En general, el síndrome de Behçet se puede clasificar en función de sus manifestaciones, que afectan la piel, las mucosas, las articulaciones, los ojos, el sistema vascular, el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal.1,35.

Manifestaciones cutáneas y mucosas.

La ulceración oral recurrente, una característica distintiva del síndrome de Behçet, es la manifestación clínica más común, seguida de las úlceras genitales, las lesiones papulopustulares y las lesiones cutáneas nodulares. Hasta un tercio de los pacientes presentan sólo estas manifestaciones durante el curso de su enfermedad(12,35). Las úlceras orales suelen ser el síntoma inicial y el más persistente en el síndrome de Behçet.35. Sin embargo, distinguir las úlceras orales relacionadas con el síndrome de Behçet de aquellas en la población general (que afecta hasta al 60% de la población)(36,37), puede ser un desafío. Los hallazgos genéticos sugieren que los trastornos similares a los de Behçet constituyen un espectro que va desde la estomatitis aftosa recurrente hasta el síndrome PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical)(38).

En el síndrome de Behçet pueden aparecer úlceras genitales, que forman cicatrices en aproximadamente dos tercios de los casos.39. Estas úlceras son más grandes, más profundas y más duraderas que las úlceras orales. La mayoría aparece en el escroto o los labios vaginales(1,35). Las lesiones papulopustulares, a menudo descritas como “similares al acné”, pueden ser indistinguibles del acné vulgar tanto en apariencia como en características histológicas(40-42). Las lesiones nodulares pueden ser indicativas de paniculitis o tromboflebitis superficial.  Clínicamente, la paniculitis asociada al síndrome de Behçet se asemeja al eritema nudoso y el análisis histopatológico puede revelar la presencia de vasculitis neutrofílica.35.

Manifestaciones conjuntas

Aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome de Behçet tienen afectación articular, que típicamente se manifiesta como monoartralgia u oligoartralgia o artritis no deformante y autolimitada, que afecta principalmente las rodillas, los tobillos, las muñecas y los codos. Estos síntomas articulares pueden ir acompañados de entesopatía (inflamación del tejido conectivo entre huesos y tendones o ligamentos). Se ha propuesto un grupo distinto de síntomas que comprenden acné, artritis y entesitis, ya que las lesiones similares al acné tienden a seguir a estas manifestaciones articulares y periarticulares, asemejándose a la espondiloartritis periférica.40,41. Sin embargo, la afectación de la articulación sacroilíaca o de la columna es poco común en el síndrome de Behçet(35).

Manifestaciones oculares

El ojo es el órgano principal afectado con mayor frecuencia en el síndrome de Behçet, con afectación ocular que ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes(2,12,43). Se observa afectación bilateral en 75 a 80% de los casos nuevos con manifestaciones oculares, que ocurren en promedio después de 2 años. después del inicio de los síntomas iniciales.12. La panuveítis es la presentación más común. Los ataques graves de uveítis anterior pueden provocar un hipopión característico (acumulación de exudado leucocítico en la cámara anterior). Sin embargo, la uveítis anterior aislada ocurre en aproximadamente el 10% de los pacientes.43. La vitritis, los focos de retinitis, los signos de vasculitis retiniana oclusiva, la fuga capilar retiniana difusa en la angiografía y la ausencia de uveítis anterior granulomatosa o coroiditis son sugestivos de uveítis asociada al síndrome de Behçet(44,45). Ciertos factores, incluido el sexo masculino, la afectación de la cámara ocular posterior, un historial de más de tres ataques por año y la presencia de opacidad vítrea con edema macular, se asocian con una visión deficiente(43,46).

Manifestaciones vasculares

El síndrome de Behçet vascular puede afectar tanto a venas como a arterias de diversos calibres(35) y típicamente sigue un curso recurrente.47. En general, el riesgo acumulado estimado a 5 años de eventos vasculares recurrentes entre pacientes con síndrome de Behçet es cercano al 40%(48).

La tromboflebitis superficial y la trombosis venosa profunda son las manifestaciones más comunes del síndrome de Behçet vascular y ocurren entre el 15 y el 40% de los casos. En pacientes con trombosis venosa profunda, existe predilección por la afectación de las extremidades inferiores, lo que puede conducir a un síndrome postrombótico grave. Sin embargo, la embolia pulmonar es rara. También se han observado eventos trombóticos en varias otras localizaciones, incluidas las venas porta o suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), la vena cava superior o inferior y los senos cerebrales(6,48). Los trombos en el síndrome de Behçet se adhieren a las paredes de las venas y se consideran un sello distintivo de la trombosis inducida por inflamación.47.

Los pacientes con manifestaciones arteriales del síndrome de Behçet presentan principalmente aneurismas, pero también pueden tener oclusión trombótica o estenosis. La aorta y las arterias periféricas se ven afectadas principalmente(6,47). La afectación de la arteria pulmonar, aunque rara, es muy específica del síndrome de Behçet. La afectación cardíaca (observada en el 5% de los pacientes), que generalmente se asocia con el síndrome de Behçet vascular, puede involucrar todos los componentes cardíacos y, por lo tanto, se asocia con pericarditis, miocarditis, arteritis coronaria, valvulitis, trombosis intracardíaca y fibrosis endomiocárdica.6.

Manifestaciones neurológicas

La afectación neurológica en el síndrome de Behçet, que representa menos del 30% de los sistemas orgánicos afectados, es parenquimatosa (en aproximadamente el 75% de los casos) o no parenquimatosa (en aproximadamente el 25%)(12,49,50). El hallazgo no parenquimatoso más común es la en trombosis venosa cerebral, que podría considerarse una manifestación vascular debido a su estrecha asociación con la trombosis venosa profunda(35,47,48,51). Las manifestaciones parenquimatosas pueden ocurrir en paralelo con las manifestaciones oculares del síndrome de Behçet, particularmente en pacientes con uveítis posterior(35, 52). Las manifestaciones neurooftalmológicas, que están presentes en hasta el 10% de los pacientes con síndrome de Behçet neurológico, pueden incluir neuritis óptica retrobulbar, papiledema y parálisis del tercer y sexto nervio.53.El sindrome de Behçet neurológico parenquimatoso, que puede  desarrollarse dentro de los 5 años después del inicio de la enfermedad(35), se caracteriza por la afectación del tronco del encéfalo, particularmente de la unión mesodencefálica. Las imágenes por resonancia magnética con realce de contraste muestran lesiones inflamatorias pequeñas y dispersas acompañadas de edema periférico(50,54). Los principales síntomas clínicos son cefaleas, hemiparesia y convulsiones, aunque la enfermedad parenquimatosa rara vez tiene manifestaciones graves como mielitis o pseudotumor cerebral. En los casos de síndrome de Behçet neurológico, el daño progresivo del sistema nervioso central se observa con mayor frecuencia en pacientes con recaídas frecuentes, un curso progresivo de la enfermedad, resultados anormales en el líquido cefalorraquídeo y deterioro neurológico residual durante la remisión.49.

Manifestaciones gastrointestinales

La prevalencia de afectación gastrointestinal en el síndrome de Behçet varía sustancialmente entre grupos étnicos, con tasas inferiores a 5% en Europa y Medio Oriente y hasta 20% en Asia oriental; no se han informado diferencias en la prevalencia según el sexo(32,33,35). Pueden ocurrir ulceraciones gastrointestinales en todo el tracto gastrointestinal, lo que lleva a una variedad de manifestaciones clínicas de leves a graves, que incluyen dolor abdominal, diarrea y hemorragia gastrointestinal. Estos síntomas pueden ser difíciles de distinguir de los que se encuentran en pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino.55.

Diagnóstico

El síndrome de Behçet carece de características diagnósticas biológicas o histológicas patognomónicas. La prevalencia de portador de HLA-B51 varía según el grupo étnico, y la aparición relativamente alta de HLA-B51 en la población general limita su utilidad como herramienta de diagnóstico(1,6). Los criterios de clasificación más utilizados para el síndrome de Behçet se desarrollaron en 1990(56) y revisado en 2014(57). Sin embargo, es importante tener precaución al aplicar estos criterios en la práctica clínica, ya que ninguno de ellos puede utilizarse para confirmar o descartar de manera concluyente el síndrome de Behçet. Además, las manifestaciones graves pueden ocurrir de forma aislada como presentación inicial. Por tanto, el cumplimiento de todos estos criterios no debería ser obligatorio para el establecimiento de una estrategia terapéutica.

En última instancia, el diagnóstico del síndrome de Behçet se basa en gran medida en la presentación clínica del paciente y los hallazgos imagenológicos(32,34), dado el amplio espectro de trastornos en el diagnóstico diferencial . Los indicadores clínicos que sugieren fuertemente el síndrome de Behçet pueden ayudar en el diagnóstico. Estos indicadores incluyen cicatrices genitales y la afectación ocular distintiva o vascular importante mencionada anteriormente, así como lesiones neurológicas que se extienden desde los ganglios basales hasta el tronco del encéfalo.1. Un algoritmo específico de 10 ítems con un alto índice de probabilidades para el diagnóstico del síndrome de Behçet –La uveítis relacionada ha sido reportada recientemente por expertos oftalmológicos.45.

En mi experiencia y la de varios médicos con experiencia en el Síndrome de Behcet, el PATHERGY  test, es muy útil en el diagnóstico de Síndrome de Behcet porque traduce la respuesta inusual autoinflamatoria a un estímulo dado. Se inyecta agua destilada o solución salina isotónica en el antebrazo cara ventral vía SUBCUTÁNEA ; una prueba positiva es la presencia de  lesiones mácula/pustulosas en las siguientes 24-48 hrs. De igual modo, es tremendamente útil para el diagnóstico preguntar si ha habido experiencias donde después de tener lesiones en piel ( accidentales ó quirúrgicas) o mucosas (oral( e.g al comer pan tipo francés, crackers),genital), se han formado lesiones ulcerosas inflamatorias.

 

En el mismo sentido y por el mismo proceso autoinflamatorio iniciado por lesiones en piel o tejidos, es importante tener presente esto en todo paciente con Síndrome de Behcet sometido a procesos invasivos y cirugía de protegerlos con corticosteroides  al momento y después del procedimiento!

Pronóstico

La afectación de órganos importantes en el síndrome de Behçet predice tanto la gravedad de la enfermedad como la muerte. Los hombres jóvenes con síndrome de Behçet a menudo tienen una carga de enfermedad relativamente grande y parecen tener más probabilidades de tener manifestaciones graves entre las personas con el trastorno(12,13,35). El sexo masculino se asocia con un mayor riesgo de muerte (cociente de riesgo, 4,94)(13). Otros hallazgos asociados con la muerte son la afectación arterial (índice de riesgo, 2,51) y una alta frecuencia de exacerbaciones (índice de riesgo, 2,37).13. La complicación más preocupante del síndrome de Behçet ocular es la pérdida de visión útil, que se estima que ocurre en 25% de los casos durante un período de 10 años, antes de que se generalizara el uso de la terapia inmunosupresora.43. Sin embargo, la llegada de terapias más nuevas ha reducido este riesgo a aproximadamente el 13%.58.

El síndrome de Behçet neurológico puede provocar discapacidad o muerte, en particular cuando hay afectación parenquimatosa. Las estimaciones varían, pero el riesgo de discapacidad grave o muerte oscila entre aproximadamente el 25 % a los 7 años(59) y hasta el 60 % a los 10 años(50). El síndrome de Behçet vascular es la principal causa de muerte, que se debe principalmente a aneurismas arteriales (p. ej., aórtica o pulmonar) y el síndrome de Budd-Chiari(12,13). En casos de trombosis venosa, la mala recanalización y la falta de opciones de tratamiento inmunosupresor son importantes factores predictivos de recaída. En dos grandes estudios de cohortes a largo plazo, la mortalidad general estimada fue del 5% durante 7,7 años y del 9,8% durante 20 años de seguimiento(12,13). Independientemente del fenotipo clínico de un paciente determinado, el síndrome de Behçet tiene un efecto sustancial en calidad de vida, afectando negativamente tanto el funcionamiento físico como el bienestar psicológico.60.

Tratamiento

Dadas las manifestaciones clínicas heterogéneas del síndrome de Behçet y el curso variable de la enfermedad entre los pacientes, se justifica un tratamiento individualizado y multidisciplinario.61. El objetivo general es el control rápido de la inflamación para prevenir recaídas y daño orgánico irreversible. Sin embargo, no existen medidas de resultado estandarizadas para evaluar la actividad en pacientes con síndrome de Behçet, y tanto los criterios de valoración como las definiciones de remisión varían entre los ensayos clínicos.62.

La evaluación de la respuesta terapéutica se basa en un conjunto de elementos clínicos, biológicos y radiológicos. En la práctica, los médicos deben evaluar la respuesta al tratamiento para cada manifestación de la enfermedad. Los objetivos del tratamiento son reducir el número, la duración y la frecuencia de las lesiones mucocutáneas; reducir el dolor y la hinchazón de las articulaciones; controlar la inflamación ocular y asegurar la agudeza visual con exámenes oftalmológicos periódicos; controlar la inflamación vascular y prevenir nuevas lesiones vasculares y el síndrome postrombótico; y controlar la inflamación neurológica y prevenir nuevas lesiones inflamatorias del sistema nervioso, trombosis y secuelas neurológicas. La medición de los niveles de proteína C reactiva en suero y el uso de imágenes comparativas son herramientas complementarias valiosas para evaluar la eficacia de cada tratamiento.

Los datos sobre la duración adecuada del tratamiento inmunosupresor en pacientes con síndrome de Behçet son limitados. En consecuencia, la decisión de intensificar o desescalar el tratamiento depende de la gravedad de la presentación clínica y de la presencia o ausencia de factores asociados con un mal pronóstico. La mayoría de los ensayos controlados aleatorios (ECA) que involucran a pacientes con síndrome de Behçet se han centrado en aquellos con manifestaciones cutáneas, mucosas y articulares u oculares. Para el tratamiento de manifestaciones no graves, las estrategias de tratamiento de primera línea incluyen terapia antiinflamatoria tópica y el uso de colchicina. Para las manifestaciones orgánicas importantes y las condiciones refractarias(63,64), generalmente se utilizan glucocorticoides y agentes inmunosupresores sintéticos o biológicos .

Afectación cutánea, mucosa y articular

El tratamiento sistémico de primera línea para las manifestaciones cutáneas, mucosas y articulares del síndrome de Behçet es la colchicina, que se utiliza para prevenir la recurrencia de lesiones mucocutáneas y articulares.61. Los pacientes que tienen manifestaciones recurrentes también pueden beneficiarse de la medicación tópica, incluido el uso de glucocorticoides tópicos, enjuagues bucales antiinflamatorios e inyecciones intraarticulares de glucocorticoides.

Apremilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, es un fármaco inmunomodulador de molécula pequeña que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de las úlceras orales refractarias en el síndrome de Behçet(65), y actualmente se considera como terapia de segunda línea para esta condición. Otros ECA que investigan diversos agentes para el tratamiento del síndrome de Behçet refractario han mostrado resultados positivos, en particular en el tratamiento de las ulceraciones. Estos ensayos han evaluado medicamentos como azatioprina, talidomida, interferón alfa y etanercept, que pueden ofrecer opciones de tratamiento alternativas.63. Otro objetivo prometedor es ustekinumab, un inhibidor de la interleucina-12 y la interleucina-23, que ha demostrado eficacia en un estudio abierto,ensayo etiquetado para el tratamiento de úlceras orales refractarias a la colchicina en pacientes con síndrome de Behçet.66.

Afectación de órganos principales

Una estrecha colaboración con los oftalmólogos es esencial para el tratamiento eficaz del síndrome de Behçet ocular. La afectación del segmento posterior justifica una combinación de glucocorticoides e inmunosupresores sistémicos, un enfoque respaldado por ECA que evalúan el uso de azatioprina, interferón alfa, inhibidores del TNF o ciclosporina.61. En ensayos comparativos directos, la ciclosporina fue inferior a ambos interferones alfa y el inhibidor del TNF infliximab.64. En casos de uveítis aguda que amenaza la visión, el uso de regímenes de tratamiento que contienen infliximab o interferón alfa están de acuerdo con las directrices europeas.64. El adalimumab, un inhibidor del TNF, recibió recientemente la aprobación de la FDA para el tratamiento de  uveítis sobre la base de los resultados de ECA que incluyeron un pequeño número de pacientes con síndrome de Behçet. La eficacia y seguridad de adalimumab en el tratamiento del síndrome de Behçet han sido respaldadas aún más por metanálisis de datos observacionales.67. La uveítis anterior aislada generalmente se trata con terapia tópica, aunque se pueden considerar inmunosupresores sistémicos en pacientes con factores de mal pronóstico, como hombres jóvenes y pacientes con uveítis recurrente.61.

El tratamiento de las trombosis venosas profundas en pacientes con síndrome de Behçet implica principalmente el uso de inmunosupresores; el papel de los anticoagulantes sigue siendo un tema de debate.1. La elección del tratamiento depende del sitio de afectación venosa y de si el paciente presenta una trombosis aguda o crónica. Las opciones de tratamiento incluyen principalmente glucocorticoides, a veces en combinación con inmunosupresores convencionales, como ciclofosfamida, azatioprina o agentes biológicos (p. ej., inhibidores del TNF)(27,61,68). La afectación arterial en el síndrome de Behçet generalmente justifica el uso de dosis altas de glucocorticoides combinados con azatioprina, ciclofosfamida o un inhibidor del TNF como terapia de inducción.61. Independientemente del tipo de procedimiento vascular y si se trata de cirugía endovascular o abierta, el tratamiento inmunosupresor preventivo parece ser esencial para prevenir complicaciones postoperatorias como la trombosis protésica o la dehiscencia anastomótica.69. Además, en este contexto es importante abordar los factores de riesgo cardiovascular.

El síndrome de Behçet neuroparenquimatoso agudo debe tratarse con dosis altas de glucocorticoides junto con un agente inmunosupresor, como azatioprina o ciclofosfamida.61. En un estudio, los pacientes con síndrome de Behçet neuroparenquimatoso grave que fueron tratados con ciclofosfamida tendieron a tener una supervivencia libre de eventos más larga que aquellos que recibieron otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, como azatioprina o metotrexato.59. Las series de casos respaldan el uso de un inhibidor del TNF como tratamiento de primera línea en casos de síndrome de Behçet neurológico grave o refractario.64.

 

El manejo de la afectación gastrointestinal relativamente poco común en el síndrome de Behçet es un desafío debido a la limitada evidencia disponible.64 . La terapia de primera línea generalmente incluye el uso de glucocorticoides, junto con derivados del ácido 5-aminosalicílico para la enfermedad leve, mientras que se recomienda azatioprina para aquellos con enfermedad moderada a manifestaciones severas. Se pueden usar inhibidores del TNF o talidomida en casos gastrointestinales refractarios.64. En los casos que requieren cirugía de emergencia (p. ej., perforación), se recomienda la terapia inmunosupresora concomitante, ya que parece reducir el riesgo de resultados postoperatorios adversos.61.

Desafortunadamente, falta evidencia de alto nivel sobre la terapia inmunosupresora de inducción adecuada para la afectación de órganos importantes en el síndrome de Behçet, particularmente en casos graves o refractarios que ponen en peligro la vida.64. La elección de los regímenes de tratamiento generalmente se reduce a una decisión entre ciclofosfamida y un inhibidor del TNF (61,64,70-72). Los inhibidores del TNF están remodelando el enfoque del tratamiento del síndrome de Behçet ocular al reducir el riesgo de ceguera(58), y son prometedores como una solución potencial para el tratamiento del síndrome de Behçet grave en general. Se esperan los resultados de un ensayo comparativo que compara infliximab y ciclofosfamida (número de ClinicalTrials.gov, NCT03371095). Una opción emergente para pacientes con afectación refractaria de órganos importantes es el tocilizumab, un inhibidor del receptor de interleucina-6(73).

Conclusiones

La atención de los pacientes con síndrome de Behçet ha mejorado sustancialmente en las últimas décadas como resultado de los avances en inmunogenética, reconocimiento del síndrome y enfoques terapéuticos dirigidos. Sin embargo, las necesidades no cubiertas que justifican más investigación incluyen medidas de resultados estandarizadas en ensayos clínicos, mejores herramientas de diagnóstico, identificación de marcadores confiables de la actividad de la enfermedad, evaluación de estrategias terapéuticas biológicas, determinación de la duración adecuada de la terapia inmunosupresora y clarificación del papel de la Terapia anticoagulante en el manejo de la trombosis venosa.

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