Ronald Palacios Castrillo
Una gran cantidad de datos procedentes de atlas celulares, organoides cerebrales y otros métodos están finalmente aportando respuestas a una antigua pregunta.
Debe haber algo en el cerebro humano que lo diferencie del de otros animales: algo que permite a los humanos planificar, imaginar el futuro, resolver crucigramas, contar chistes sarcásticos y hacer muchas otras cosas que juntas hacen que nuestra especie sea única. Y algo que explica por qué los humanos padecen enfermedades devastadoras que otros animales no padecen, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia.
Entonces, ¿qué es ese algo?
En los últimos años, nuevos métodos para estudiar el cerebro humano (y el de otras especies) han comenzado a revelar diferencias clave con mayor detalle que nunca.
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Los investigadores ahora pueden espiar lo que sucede dentro de millones de células cerebrales catalogando los genes, el RNA y las proteínas que producen. Y al estudiar el tejido cerebral, los científicos están aprendiendo lecciones clave sobre cómo se desarrolla y funciona el órgano.
Una es que las diferencias entre las células cerebrales humanas y las de otras especies suelen ser sutiles. Otra es que el cerebro humano se desarrolla lentamente en comparación con otros animales. Pero cómo estas características dan lugar a nuestras habilidades cognitivas sigue siendo un misterio, aunque los investigadores tienen muchas pistas prometedoras.
El tamaño importa
Si hay algo que destaca en el cerebro humano en comparación con los de otros primates, e incluso con los de algunos parientes humanos extintos, es su tamaño(ver figura 2).
El cerebro humano es hasta tres veces más grande en volumen que el cerebro de los chimpancés, gorilas y muchos parientes humanos extintos.
El tamaño del cerebro está estrechamente relacionado con el tamaño del cuerpo en la mayoría de los animales. Pero los humanos rompemos el molde. Nuestros cerebros son mucho más grandes de lo esperado dado nuestro tamaño corporal.
En la figura 2 se muestran los cerebros de algunos animales clasificados según su tamaño.
Los investigadores a menudo utilizan una proporción llamada cociente de encefalización (EQ) para tener una idea de cuánto más grande o más pequeño es el cerebro de un animal en comparación con lo que se esperaría dado su tamaño corporal. El EQ es 1,0 si la relación cerebro-masa corporal cumple con las expectativas.
Aquí se muestran sus cerebros escalados según su EQ, con los tamaños cerebrales reales representados por líneas de puntos. El cerebro del ratón es la mitad de grande de lo esperado para su tamaño corporal.
El cerebro humano es más de siete veces el tamaño esperado.
Aunque la evolución ha agrandado el cerebro humano, no lo ha hecho de manera uniforme: algunas áreas cerebrales han crecido más que otras. Una región particularmente ampliada es la corteza, un área que lleva a cabo la planificación, el razonamiento, el lenguaje y muchas otras conductas en las que los humanos sobresalen.
Otras áreas, como el cerebelo (una zona en la parte posterior del cerebro que está densamente poblada de neuronas y que ayuda a realizar el movimiento y la planificación) también se han expandido.
La corteza prefrontal tiene una estructura similar tanto en los chimpancés como en los humanos, aunque ocupa mucho más espacio en el cerebro humano que en el cerebro del chimpancé.
También hay una gran diferencia entre el número de neuronas del cerebro humano en comparación con el de otros animales. El cerebro humano tiene unas 1.000 veces más neuronas que el cerebro del ratón, por ejemplo, y 13,5 veces más que el del macaco.
Pero el tamaño del cerebro y el número de neuronas no lo son todo; algunos animales cuyos cerebros se ven y se desarrollan de manera diferente a los mamíferos, como los cuervos y otros miembros de la familia de los cuervos, pueden aprender o recordar de manera impresionante. «El tamaño del cerebro por sí solo no puede explicar la cognición humana», dice Chet Sherwood, antropólogo y neurocientífico de la Universidad George Washington en Washington DC.
No son los ingredientes los que son diferentes, sino la receta.
El estudio minucioso de las células cerebrales ha revelado algunos patrones interesantes. En los últimos cinco años, las técnicas que permiten a los científicos catalogar los genes expresados en una sola célula han revelado los muchos tipos diferentes de células que componen un cerebro, con un nivel de detalle mucho mayor que cualquier otra cosa lograda hasta ahora.
El año pasado, un equipo con base en el Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro en Seattle, Washington, presentó los atlas más completos hasta el momento de los tipos de células tanto en el cerebro de ratones como en el de humanos. Como parte de un esfuerzo internacional llamado BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN), los investigadores catalogaron todo el cerebro de ratones y encontraron 5.300 tipos de células; el atlas humano está incompleto, pero hasta ahora incluye más de 3.300 tipos de 100 ubicaciones; los investigadores esperan encontrar muchos más.
Algunas regiones tienen tipos de células distintos; por ejemplo, la corteza visual humana contenía varios tipos de neuronas que eran exclusivas de esa área. Pero en general,los tipos de células específicos de los humanos son raros.
La impresión general, al comparar los tipos de células del cerebro humano con otras especies, es de similitud. Se esperaba diferencias mayores, la arquitectura celular básica se conserva notablemente hasta que se llega a los detalles más finos.
La mayoría de las regiones del cerebro humano difieren de los primates y ratones en las proporciones relativas de los tipos de células que aparecen y en las formas en que esas células expresan sus genes: no son los ingredientes los que son diferentes, sino la receta.
Tomemos estas dos regiones comparables de la corteza humana y del ratón, que procesan la información auditiva. El área del ratón contiene una mayor proporción de neuronas excitatorias, que propagan señales, en relación con las neuronas inhibidoras, que amortiguan la actividad.
La región humana tenía una proporción mucho mayor de células no neuronales, como astrocitos, oligodendrocitos y microglia. Estas células sostienen a las neuronas y también ayudan a podar y refinar sus conexiones durante el desarrollo. La proporción de estas células con respecto a las neuronas era cinco veces mayor que la de los ratones.
Los mismos tipos de células también pueden tener un aspecto diferente en distintas especies. Este es el mismo tipo de neurona (una célula piramidal) de la corteza de un ratón, un chimpancé y un humano. El cerebro del ratón tiene menos de estas células y están peor conectadas en comparación con el cerebro humano®
Incluso en comparación con el chimpancé, las neuronas humanas son más largas y establecen más conexiones entre sí. Las capas corticales en las que viven son más gruesas que las del chimpancé.Fuente: Ref. 6.
Establecer conexiones
Un estudio comparó 1,6 millones de conexiones entre más de 2.000 células cerebrales en total en muestras de cerebro de ratón, macaco y humano tomadas de la corteza. El diagrama de cableado humano, o «conectoma», tenía 2,5 veces más interneuronas (una clase de células que amortiguan la actividad neuronal y controlan la excitación, que se muestra aquí en dos colores) que el del ratón, y esas células establecían diez veces más conexiones entre sí..(ver Figura 1).
Un grupo especializado de interneuronas con una preferencia por conectarse con otras del mismo tipo (neuronas bipolares, en verde) era poco común en ratones, pero se ha expandido hasta representar más de la mitad de la población en humanos. Una segunda clase de interneuronas, llamadas neuronas multipolares, no se expandió en la misma medida.figura 1.Fuente: Ref. 7.
El hallazgo fue «supersorprendente», dice el líder del estudio Moritz Helmstaedter en el Instituto Max Planck para la Investigación del Cerebro en Frankfurt, Alemania. Él piensa que esta red expandida de interneuronas podría ayudar a resolver un problema importante en el cerebro humano: las neuronas operan rápidamente, pero los pensamientos y las acciones toman segundos. Redes más grandes de interneuronas podrían prolongar la actividad neuronal, permitiendo que el cerebro genere pensamientos más complejos y mantenga las cosas «en mente» por más tiempo.
El equipo ahora está estudiando segmentos más grandes de la corteza humana.
Los resultados del estudio del conectoma de Helmstaedter están respaldados por el trabajo genético. Al comparar la expresión genética entre especies, muchas diferencias resultan estar relacionadas con cómo las conexiones entre neuronas, llamadas sinapsis, se conectan y se envían señales entre sí.
En un estudio dirigido por investigadores del Instituto Allen, unos pocos cientos de genes mostraron patrones de expresión exclusivos de los humanos. A menudo, estas especializaciones estaban relacionadas con la función del circuito: estaban involucradas en la construcción o señalización de sinapsis. Y a menudo se observaban en células no neuronales, como los astrocitos y la microglia.
De desarrollo lento
Algunos científicos creen que hay un pedal clave que se ha pisado en el cerebro humano y que puede explicar muchas de las diferencias entre nosotros y otras especies: el freno.
«Se mire como se mire, en los humanos el proceso se está produciendo más lentamente», afirma la neurocientífica Madeline Lancaster, que estudia el desarrollo del cerebro humano en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge (Reino Unido).
El ritmo de desarrollo del cerebro varía mucho entre especies, pero es increíblemente prolongado en los humanos. El cerebro del ratón, por ejemplo, se desarrolla completamente cuando el animal llega al 5% de su vida.
El cerebro de los macacos y los chimpancés se desarrolla completamente cuando llega a un tercio de su vida.
El cerebro humano tarda mucho más en crecer, madurar y refinar sus conexiones: unos 30 años, o casi la mitad de nuestra vida media. Fuente: Ref. 6.
Este ritmo lento podría ayudar a los humanos a generar más neuronas y fomentar una mayor diversidad y complejidad. También le da al cerebro más tiempo para que su entorno le dé forma.
Las investigaciones sugieren que, en los humanos, los progenitores neuronales, las células que dan origen a las neuronas, pasan más tiempo en un estado de limbo antes de asumir su identidad final. Los progenitores humanos también tienen más potencial: pueden convertirse en más de un tipo amplio de neuronas, mientras que en los roedores un tipo de progenitor tiende a convertirse en un solo tipo de neurona[10]
Aquí hay una cronología típica para las neuronas de los chimpancés: se desarrollan a partir de progenitores, desarrollan axones y dendritas para llegar a otras células, esas excrecencias desarrollan sinapsis para conectarse entre sí y enviar señales, y finalmente desarrollan una capa de mielina, que aísla a las neuronas y ayuda a que las señales viajen.
El mismo proceso en los humanos lleva más tiempo y da como resultado neuronas que desarrollan más dendritas, cada una con más conexiones. Los axones pueden ser más largos que los de los chimpancés porque tienen que viajar más lejos, y las neuronas resultantes son más complejas.
Se han vinculado varias variantes genéticas a esta desaceleración y elaboración. Una es una duplicación genética observada solo en humanos; Cuando se diseñó a los ratones para que tuvieran la misma duplicación, desarrollaron más sinapsis y su aprendizaje mejoró.
Otro ejemplo es un cambio en la secuencia que codifica una proteína llamada NOTCH, que se ha relacionado con la expansión de la corteza. Este cambio permite que las neuronas humanas pasen más tiempo proliferando, dando lugar a un mayor grupo de nuevas neuronas, que las de los primates no humanos [12,13].
Aunque algunos cambios en los genes y las células sin duda nos hacen quienes somos, es demasiado pronto para sacar conclusiones, dice Alex Pollen, un genetista que estudia la evolución del cerebro humano en la Universidad de California en San Francisco. Algunos cambios podrían ser simplemente efectos secundarios de otras adaptaciones, por ejemplo, un aumento en ciertos tipos de neuronas para que las regiones cerebrales aún pudieran comunicarse cuando el cerebro se expandiera.
Nuestras habilidades especiales también tienen desventajas. Sherwood dice que los humanos experimentamos cambios más drásticos que otros primates, como una contracción de la corteza, debido al envejecimiento, en parte porque vivimos mucho más. Pero incluso los cerebros de los grandes simios más antiguos no parecen cambiar tanto como los cerebros humanos con la edad. Y algunas condiciones que parecen específicas de los humanos podrían ser el precio que pagamos por la complejidad. Incluso un pequeño defecto podría tener consecuencias más dramáticas.
Hay mucho más por descubrir sobre cómo nuestros cerebros nos hacen tan comunicativos, sociables e inteligentes. Los científicos están interesados en cómo las variantes genéticas actúan sobre las neuronas y el cerebro; cómo la actividad neuronal durante el desarrollo influye en el crecimiento; y cómo partes del cerebro distintas de la corteza podrían haber cambiado para dotar a los humanos de nuestras habilidades únicas.
La confluencia de tecnologías ha impulsado a los investigadores a mirar con nuevos ojos una pregunta clásica. Es un momento muy bueno para estar investigando el cerebro .
Referencias
- Herculano-Houzel, S. Front. Hum. Neurosci. 3, 31 (2009).
- Yao, Z. et al. Nature 624, 317-332 (2023).
- Siletti, K. et al. Science 382, eadd7046 (2023).
- Jorstad, N. L. et al. Science 382, eadf6812 (2023).
- Fang, R. y col. Science 377, 56-62 (2022).
- Lindhout, F. W. y col. Nature 630, 596-608 (2024).
- Loomba, S. y col. Science 377, eabo0924 (2022).
- Jorstad, N. L. y col. Science 382, eade9516 (2023).
- Otani, T. y col. Cell Stem Cell 18, 467-480 (2016).
- Delgado, R. N. y col. Nature 601, 397-403 (2022).
- Schmidt, E. R. E. y col. Nature 599, 640-644 (2021).
- Fiddes, I. T. y col. Cell 173, 1356-1369 (2018).
- Suzuki, I. K. y col. Cell 173, 1370-1384 (2018).
