Ronald Palacios Castrillo
Las opciones de tratamiento para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada han sido históricamente limitadas.
En una revisión de esta afección en 2016, las recomendaciones de tratamiento se centraron en diuréticos, entrenamiento físico y manejo de afecciones coexistentes.1.
Los años transcurridos desde esa publicación han visto el surgimiento notable de tratamientos efectivos para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, incluidos los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2)[2,3] y los antagonistas del receptor de mineralocorticoides no esteroides.4.
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Al mismo tiempo, los avances en el tratamiento de la obesidad han incluido los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), que promueven la pérdida de peso y mejoran los resultados cardiovasculares en pacientes con obesidad[5,6].
Dada la alta prevalencia de obesidad entre las personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y la justificación fisiopatológica de un fenotipo de obesidad, los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad son una población lógica en la que estudiar estos agentes.
Los datos de ensayos clínicos aleatorizados previos que probaron el agonista del receptor GLP-1 semaglutida en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad han mostrado mejoras en la pérdida de peso, la calidad de vida y la capacidad funcional en pacientes con y sin diabetes[7,8].
Estos ensayos también mostraron menos eventos de insuficiencia cardíaca con semaglutida que con placebo, aunque este hallazgo se basó en un número muy pequeño de eventos. En este número de la revista, Parker y sus colegas informan los resultados del ensayo SUMMIT, que comparó la eficacia de la tirzepatida, un agonista del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y de los receptores GLP-1, con la del placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad[u9].
Los pacientes que recibieron tirzepatida tuvieron un riesgo significativamente menor de un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o un empeoramiento de un evento de insuficiencia cardíaca (uno de los dos puntos finales primarios) que los que recibieron placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,62, impulsado principalmente por una reducción de los eventos de insuficiencia cardíaca), así como una mejora significativamente mayor en la calidad de vida, medida por el cambio desde el inicio en la puntuación de resumen clínico del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ) (el otro punto final primario) (diferencia entre grupos, 6,9 puntos; las puntuaciones varían de 0 a 100, y las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida).
Como se ha visto en ensayos con otros agonistas del receptor GLP-1, los eventos adversos que llevaron a la interrupción del régimen fueron más frecuentes en el grupo de tirzepatida que en el grupo placebo, principalmente debido a la intolerancia gastrointestinal.
Aunque los criterios de valoración primarios originales del ensayo SUMMIT se cambiaron durante el ensayo a los dos informados anteriormente (después de la presentación pública de los resultados del ensayo STEP-HFpEF [Efecto de Semaglutide 2,4 mg una vez por semana en la función y los síntomas en sujetos con insuficiencia cardíaca relacionada con la obesidad con fracción de eyección preservada]), esto se hizo sin que los investigadores y el patrocinador del ensayo tuvieran conocimiento de los datos.
En general, los datos del ensayo SUMMIT representan el respaldo más sólido hasta el momento para la mejora de los resultados clínicos, incluida una reducción de los eventos de insuficiencia cardíaca, con un agonista del receptor GLP-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad.
A pesar del entusiasmo generado por estos resultados, es necesario señalar un contexto importante.
Aunque es más grande que los ensayos anteriores de semaglutida en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, el ensayo actual es todavía bastante pequeño (solo se produjeron 92 eventos de punto final primario), especialmente cuando se compara con los ensayos fundamentales de empagliflozina (926 eventos)[2] ,dapagliflozina (1122 eventos)[3] o finerenona (2366 eventos, que incluyeron eventos recurrentes de insuficiencia cardíaca) en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada[4].
Este pequeño número de eventos y los amplios intervalos de confianza asociados en torno a las estimaciones del efecto del tratamiento sugieren la necesidad de cierta cautela al generalizar los beneficios de los agonistas del receptor de GLP-1 con respecto a los eventos de insuficiencia cardíaca.
Es tranquilizador que, a pesar de algunas diferencias en las poblaciones de los ensayos y el diseño entre el ensayo actual y los ensayos anteriores de semaglutida, los efectos del tratamiento son notablemente consistentes entre estos ensayos, con efectos beneficiosos similares en la calidad de vida, la pérdida de peso, la capacidad funcional, la inflamación sistémica y los eventos de insuficiencia cardíaca.
Aún quedan preguntas sobre hasta qué punto los resultados observados están mediados por la pérdida de peso en sí misma u otros mecanismos que afectan la fisiología de la insuficiencia cardíaca, como una reducción de la inflamación sistémica.
Las respuestas a estas preguntas mecanicistas pueden proporcionar una idea del posible papel más amplio de los agonistas del receptor de GLP-1 en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, como en pacientes con esta afección pero sin obesidad.
¿Qué se puede decir ahora con certeza sobre los agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad? Está claro que estos agentes pueden conducir a una pérdida de peso y a mejoras sustanciales en la calidad de vida y la capacidad funcional de estos pacientes.
El grado observado de reducción de los síntomas en comparación con el placebo es grande y clínicamente importante: muchas otras terapias efectivas para la insuficiencia cardíaca mejoran la puntuación del KCCQ en solo 1 a 3 puntos.
Los efectos sobre resultados duros como los eventos de insuficiencia cardíaca, aunque muy prometedores sobre la base de los ensayos realizados hasta la fecha, aún esperan datos confirmatorios adicionales.
En el caso de los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, se ha demostrado de manera concluyente que los cuatro pilares de la terapia médica basada en las pautas (betabloqueantes, inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina, antagonistas del receptor de mineralocorticoides e inhibidores de SGLT2) mejoran los resultados y ahora se consideran tratamientos fundamentales.
Aunque todavía está evolucionando, la terapia médica para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada también está avanzando hacia un grupo central de terapias fundamentales que mejoran los resultados, una base que casi con certeza incluirá agonistas del receptor de GLP-1 en los pacientes adecuados.
Hemos alcanzado una CUMBRE, pero aún nos esperan más cimas en la distancia. “Más allá de las montañas, hay montañas” [10].
Referencias Bibliográficas
1. Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2016;375:1868-1877.
2. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med2021;385:1451-1461.
3. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022;387:1089-1098.
4. Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2024;391:1475-1485.
5.Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med 2023;389:2221-2232.
6. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;387:205-216.
7. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med 2023;389:1069-1084.
8.Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med 2024;390:1394-1407.
9. Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med2025;392:427-437.
10. Kidder T. Mountains beyond mountains. New York: Random House, 2004.