Uso de pruebas de diagnóstico de Covid-19 para el manejo de la pandemia

Prefacio

Esta revisiòn fruto de mucho trabajo y esfuerzo, la escribo con dos fines puntualmente:



El primero es que toda persona que lea a conciencia este trabajo vea después de hacerlo, que se han contestado en más del 90% sus preguntas y dudas; y que se sienta capaz de interpretar y elegir las pruebas de diagnóstico para COVID-19 y que guarde las figuras como ayuda para ese objetivo.

El segundo, dado que las autoridades de salud nacionales y departamentales no han podido realizar una estrategia exitosa para el manejo de esta pandemia, espero que este trabajo les llegue de algún modo, lo lean e implementen varios aspectos puntuales hechos en este trabajo con relación al uso de las pruebas de diagnóstico de manera racional y efectiva, a la vacunación y tratamiento temprano antiviral efectivo y económico de las personas con COVID-19 agudo.

No me interesa quien se lleva los créditos, lo importante es que las recomendaciones hechas en este trabajo sean tomadas en cuenta y se ejecuten bien.

Introducción

Al comienzo de la pandemia de COVID-19, la OMS, instó a los países a «probar, probar, probar» (1) Dijo que las pruebas, el aislamiento y el rastreo de contactos deberían ser la columna vertebral de respuesta a la pandemia mundial (1). La respuesta de la industria del diagnóstico fue abrumadora. Actualmente, más de 1000 marcas de pruebas de diagnóstico están disponibles comercialmente, y hay más en proceso(2). Sin embargo, estas cifras enmascaran los desafíos comunes que enfrentan numerosos países, como la creación de capacidad para las pruebas, la competencia mundial por el acceso a kits y suministros de diagnóstico (incluidos hisopos para la recolección de muestras), elegir la prueba adecuada para la situación correcta y garantizar que las pruebas tengan validación externa (3, 4, 5). Las medidas de salud, como la cuarentena y el rastreo de contactos, permitirían el control de las infecciones de la comunidad de una manera que minimice las alteraciones de la sociedad y la economía. La aparición de variantes preocupantes (COV) que son cada vez más fáciles de transmitir también ha puesto de relieve la necesidad de acelerar el despliegue de vacunas al tiempo que se amplían las pruebas basadas en la comunidad con medidas de salud pública para frenar la propagación de tales variantes (6, 7, 8).

La respuesta a la pandemia de COVID-19 ha llevado al uso de pruebas fuera de los entornos de atención médica a una escala sin precedentes, como una herramienta de salud pública para garantizar un entorno seguro para las escuelas, los lugares de trabajo y las reuniones masivas de deportes, música, religión y eventos sociales. Los gobiernos y las aerolíneas han exigido pruebas para permitir la reanudación del viaje de manera segura. Los responsables de la formulación de políticas están intentando determinar las mejores pruebas para implementar en diferentes entornos para el manejo de pacientes, la detección de casos y el control de brotes, a menudo con las limitaciones de una cadena de suministro incierta, una fuerza laboral insuficiente y evidencia de investigación insuficiente para informar las políticas(9).

Estos desafíos se ven agravados por el hecho de que la pandemia de COVID-19 ha puesto de manifiesto las fallas y las desigualdades en los sistemas de atención de la salud, no solo en los países de ingresos bajos y medios, sino también en los países de ingresos altos. En muchos casos, la fragmentación entre la salud pública, por un lado, y las prioridades políticas y económicas ( i.e. Bolivia, Argentina, Venezuela), por el otro, ha llevado a confusión a la hora de tomar decisiones políticas sobre cómo controlar la pandemia, preservar vidas, evitar trastornos sociales y proteger la economía, que ha dado lugar a que se transmitan al público mensajes insuficientemente claros o coherentes.

En esta revisión, discuto cómo el papel de las pruebas diagnósticas tanto en la medicina clínica como en el control de la pandemia ha evolucionado con el tiempo con un mayor conocimiento sobre el virus SARS-CoV-2 y su modo de transmisión, y la comprensión de que está destinado a convertirse en endémico.

Pruebas de diagnóstico clave para el manejo del paciente y el control de una pandemia

Se ha desarrollado una cantidad sin precedentes de pruebas de diagnóstico novedosas para COVID-19 utilizando tecnologías de vanguardia. Hay tres tipos de pruebas de diagnóstico que son relevantes para el manejo del paciente y el control de una pandemia: pruebas de amplificación de ácidos nucleicos o moleculares (por ejemplo, pruebas de PCR) que detectan el ARN viral; pruebas de antígenos que detectan proteínas virales (i.e., proteínas de la nucleocápside o de las espigas); y pruebas serológicas que detectan anticuerpos del huésped en respuesta a una infección, vacunación o ambas . Los dos primeros tipos de pruebas se pueden utilizar para diagnosticar una infección aguda. Por el contrario, las pruebas serológicas solo brindan evidencia de infección 2 a 3 semanas después del inicio de los síntomas y es mejor utilizarlas para la vigilancia. Los tres tipos de pruebas están disponibles como pruebas de laboratorio y pruebas en el lugar de atención o en el lugar de necesidad que pueden realizar los proveedores de atención médica no profesionales fuera de los entornos de laboratorio y con una capacitación mínima. Ninguna prueba es perfecta. Aunque la sensibilidad y la especificidad son atributos importantes de una prueba, lograr un diagnóstico correcto en un paciente también depende del momento de la toma de muestras en relación con la etapa de la infección (por ejemplo, días después del inicio de los síntomas), la calidad de la recolección de muestras, la competencia con la cuál se realiza la prueba, y la interpretación correcta de los resultados. Para las pruebas moleculares o de antígenos, la mayor sensibilidad se produce cuando las cargas virales son elevadas, lo que ocurre al principio de la infección ( Figura 1).

Características especiales de la infección por SARS-CoV-2 que afectan las estrategias para el uso de las pruebas de Diagnóstico.

El SARS-CoV-2 tiene varias características que lo hacen diferente a los coronavirus estacionales y al SARS-CoV, lo que tiene profundas implicaciones para las estrategias del uso de pruebas de diagnóstico.

Poblaciones asintomáticas y presintomáticas que impulsan la transmisión

Se pueden detectar altas concentraciones de virus en las fosas nasales de los individuos infectados independientemente de sus manifestaciones clínicas (Figura 1)(10, 11, 12, 13). Las infecciones por SARS-CoV-2 se clasifican en asintomáticas, presintomáticas o sintomáticas. Esta característica significa que las pruebas basadas en síntomas por sí solas no son adecuadas para controlar la propagación del virus, por lo que las pruebas realizadas en la comunidad son una prioridad (14, 15, 16).Son motivo de especial preocupación los trabajadores de la salud y las personas que trabajan en residencias para personas de 65 años o más, que corren un alto riesgo de transmitir inadvertidamente la infección por SARS-CoV-2 a sus propios familiares y a las personas a su cargo.

Duración de la infectividad

La evidencia de 113 estudios realizados en 17 países muestra que el ARN viral del SARS-CoV-2 se puede detectar tan pronto como 6 días antes del inicio de los síntomas, las concentraciones alcanzan su punto máximo alrededor del momento del inicio de los síntomas o unos días después, y por lo general se vuelve indetectable en muestras del tracto respiratorio aproximadamente 2 semanas después del inicio de los síntomas, y sin diferencias sustanciales entre adultos y niños ( Figura 1)(17). La carga viral de las muestras del tracto respiratorio inferior puede ser más alta, alcanzar el pico más tarde y persistir durante más tiempo que la carga de las muestras del tracto respiratorio superior.

Los estudios que utilizan cultivos virales muestran que, aunque los pacientes pueden permanecer ARN positivos durante semanas después del inicio de los síntomas, los fragmentos virales  no puede cultivarse a partir de muestras recolectadas más tarde de 9 días después del inicio de los síntomas, lo que sugiere que el período medio de infectividad y el riesgo de transmisión podría estar restringido al período entre 2 y 3 días antes y 8 días después del inicio de los síntomas (Figura 1)(16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). Las muestras de cultivo negativo con ARN-PCR positivo suelen representar la detección de fragmentos genómicos residuales en lugar de una replicación activa del virus(24)(Figura 1).

COV y su efecto en las pruebas de diagnóstico

El SARS-CoV-2 es un virus de ARN y los virus de ARN son inestables. Las mutaciones surgen de errores cuando los virus se replican en las células. Estos virus mutados se denominan variantes. Aunque se cree que la mayoría de las mutaciones son inofensivas, en ocasiones la mutación confiere una ventaja de supervivencia a una variante, como una mayor transmisibilidad de un huésped a otro. La OMS ha definido una variante de preocupación como aquella que ha demostrado estar asociada con uno o más de los siguientes cambios en un grado de importancia para la salud pública mundial: aumento de la transmisibilidad o cambio perjudicial en la epidemiología de COVID-19; aumento de la virulencia o cambio en la presentación clínica de la enfermedad; o disminución en la efectividad de las medidas sociales y de salud pública o de los diagnósticos, vacunas y terapias disponibles(6). Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades han desarrollado definiciones de trabajo similares para monitorear la aparición de mutaciones dañinas que pueden ser motivo de preocupación mundial o regional (7, 8).Los estudios in vitro muestran que algunos COV como Ómicron pueden escapar a los anticuerpos neutralizantes desarrollados a partir de infecciones naturales o vacunaciones (25, 26, 27).

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) está monitoreando la efectividad de los ensayos moleculares en su lista de Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para detectar una sensibilidad reducida o un resultado negativo debido a los COV(28) Casi todas las pruebas de antígenos usan la proteína de la nucleocápside SARS-CoV-2 como objetivo y, por lo tanto, es menos probable que se vean afectados por los COV. El Programa de Tecnología en Salud tiene un tablero para rastrear si las empresas han validado sus pruebas con los VOCs (29).

Respuesta inmune a la infección por SARS-CoV-2

Después de más de 2 años de la pandemia, nuestra comprensión de la respuesta inmune a la infección por SARS-CoV-2 ha avanzado mucho, aunque todavia es incompleta. Los datos actuales sugieren que las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares ocurren dentro de 1 a 2 semanas después de la aparición de los síntomas. Las respuestas inmunes humorales están mediadas por anticuerpos dirigidos a las proteínas de la superficie viral (principalmente las proteínas de la espiga y de la nucleocápside), mientras que las respuestas inmunitarias celulares se dirigen a un repertorio más amplio de proteínas virales tanto estructurales como no estructurales (Figura 1)(30, 31).

El desarrollo de anticuerpos IgM e IgG después de la infección por SARS-CoV-2 parece ocurrir antes que en otras infecciones virales, y alcanza su punto máximo entre los días 11 y 14 después del inicio de los síntomas (Figura 1)(32, 33, 34, 35). Los anticuerpos IgM e IgG tienden a aparecer casi simultáneamente, a diferencia de muchas otras infecciones virales, en las que los anticuerpos IgM suelen aparecer varias semanas antes que los anticuerpos IgG (Figura1). La aparición temprana de anticuerpos permite el uso de pruebas de anticuerpos en combinación con pruebas moleculares para aumentar la detección de casos en personas que se presentan tarde para recibir atención y en el rastreo de contactos (33, 36).

 Duración de la inmunidad y potencial de reinfección

La reinfección por un virus respiratorio es común, principalmente debido a la disminución de la inmunidad. La reinfección por COVID-19 se puede definir como la recurrencia clínica de síntomas compatibles con COVID-19, acompañada de una prueba de PCR positiva más de 90 días después del inicio de la infección primaria, respaldada por una exposición por contacto cercano o datos de secuenciación del virus para excluir que se trate solo de una recaída (37). Un gran estudio de población(38) en Dinamarca mostró una protección estimada del 80,5% contra la repetición de la infección durante 7 meses, sin diferencias por sexo. Entre las personas de 65 años o más, la protección observada contra la repetición de la infección se redujo a aproximadamente un 47,1% durante ese período. Hasta ahora, hay poca evidencia de que los anticuerpos del SARS-CoV-2 confieran inmunidad duradera a la reinfección. A medida que surgen variantes del SARS-CoV-2, es esencial monitorear las reinfecciones.

Anticuerpos neutralizantes, vacunas, variantes y correlatos de protección.

Los anticuerpos IgG contra la espiga del SARS-CoV-2 y las proteínas de la nucleocápside se correlacionan con actividades neutralizantes in vitro(39, 40, 41, 42).Sin embargo, se han demostrado altas cantidades de anticuerpos IgG en pacientes con enfermedad grave por COVID-19, lo que sugiere que una respuesta de IgG robusta no siempre es un indicador de inmunidad protectora (39, 40, 41, 42), Un ensayo de anticuerpos neutralizantes es una medida in vitro de la capacidad de los anticuerpos para inactivar un patógeno. Este ensayo requiere un laboratorio en el que el patógeno pueda cultivarse de forma segura y el organismo vivo expuesto in vitro a los anticuerpos detectados por el ensayo. Los ensayos de neutralización del SARS-CoV-2 ahora se pueden realizar en condiciones cada vez más seguras (43). El desarrollo y validación de ensayos de neutralización para monitorear variantes del SARS-CoV-2, utilizando sueros de personas que han tenido una infección natural o vacunación , están proporcionando mucha ayuda. Este tipo de pruebas de anticuerpos neutralizantes y anticuerpos anti-RBD se han implementado en Santa Cruz  (i.e. Laboratorios LES e IBC) y son diferentes de las pruebas que detectan anticuerpos IgM e IgG contra el SARSCoV-2 de manera global ; estas últimas son pruebas de anticuerpos que pueden usarse para guiar decisiones sobre exposiciones personales u ocupacionales previas al SARSCoV-2.

Se sigue definiendo un umbral para las respuestas de anticuerpos neutralizantes protectores, y es probable que los umbrales candidatos se vean afectados por las variantes virales y las cargas virales encontradas durante las exposiciones, entre otros factores. Además, los anticuerpos son solo un componente de una respuesta eficaz del huésped a la infección. Las respuestas inmunitarias celulares suelen tener un papel muy importante en una respuesta inmunitaria eficaz. Los correlatos de la protección contra la infección por SARS-CoV-2 in vivo siguen sin estar completos.

La inmunidad inducida por vacunas se dirige principalmente a la proteína espiga del SARS-CoV-2. Los análisis de sueros de individuos con anticuerpos (ya sea por vacunación con una o dos dosis de vacunas de mRNA o por infección natural) muestran una baja neutralización frente a los VOC recientes como Ómicron. Se encontró que esta baja neutralización estaba mediada en gran parte por mutaciones en el dominio de unión al receptor ACE2 de la espiga de la variante  del SARS-CoV-2.   Por lo tanto, un resultado positivo de una prueba de anticuerpos IgM e IgG no debe usarse necesariamente como prueba de inmunidad, porque además de la ausencia de consenso sobre cómo cuantificar la protección de la inmunidad natural o inducida por la vacuna, podría haber una protección reducida contra algunos COV que se han convertido en la variante dominante circulante en muchos países (ejemplificado por la importante evasión a anticuerpos neutralizantes de la variante Ómicron). Este hecho pone en duda el valor de los pasaportes de vacunación (44, 45).

El papel evolutivo de las pruebas de diagnóstico en la respuesta a la pandemia de COVID-19

Al comienzo de la pandemia, las pruebas de los pacientes sintomáticos fueron cruciales para refinar la definición de caso clínico, confirmar el diagnóstico clínico para el manejo del paciente y realizar estudios epidemiológicos para comprender la velocidad y el alcance de la transmisión para informar las medidas de control de salud pública. La identificación de casos de COVID-19 permite rastrear contactos e investigar los modos de transmisión del SARS-CoV-2. Debido a que las pruebas moleculares se basan en secuencias del genoma del SARS-CoV-2, son altamente sensibles y específicas , se utilizan como estándar de referencia para el diagnóstico de la infección activa por SARS-CoV-2(46, 47, 48).

La segunda fase en la evolución de la estrategia de uso de prueba diagnósticas del SARS-CoV-2 se produjo varios meses después de la pandemia, cuando se reconoció que más del 20% de la transmisión del virus podía atribuirse a personas asintomáticas o presintomáticas(12, 13, 14. , 15, 16). Los programas de control comenzaron a desarrollar estrategias para interrumpir las cadenas de transmisión dentro de las comunidades mediante la ampliación de las pruebas, el rastreo de contactos y el aislamiento(49, 50, 51, 52, 53, 54). Sin embargo, la mayoría de los países lo encontraron más difícil de lo previsto ampliar las pruebas moleculares de laboratorio, debido a la escasez de personal capacitado, la competencia mundial por los reactivos y los altos costos. Se esperaba que las plataformas de tecnología molecular en el lugar de atención desarrolladas para el VIH y la tuberculosis y ampliamente desplegadas fuera de los entornos de laboratorio pudieran adaptarse rápidamente para realizar pruebas para el SARS-CoV-2. Aunque estas pruebas moleculares en el punto de atención se desarrollaron y validaron rápidamente, su rápida implementación nunca se hizo realidad porque el paso que limitaba era la velocidad de fabricación tanto de los instrumentos de prueba-PCR como de los cartuchos de pruebas de diagnóstico.

Las pruebas de diagnóstico de antígenos están disponibles como ensayos de laboratorio de alto rendimiento o como pruebas de detección rápida (Ag-RDT) que pueden leerse visualmente o leerse mediante instrumentos(2, 4, 5). Las Ag-RDT son más asequibles y fáciles de usar que las pruebas moleculares y puede proporcionar resultados en 15-20 min. A diferencia de las pruebas moleculares, las Ag-RDT se pueden fabricar como pruebas de flujo lateral de un solo uso en millones por mes, lo que facilita a las empresas satisfacer la demanda global.

Aunque las Ag-RDT tienen un límite inferior de detección de solo 105-106 copias del genoma por ml en comparación con 102-103 copias por ml de las pruebas moleculares, los estudios han demostrado que es poco probable que las personas con una carga viral inferior a 106 copias del genoma por ml transmitan el virus, lo que convierte a las Ag-RDT en una útil herramienta de clasificación rápida para identificar a los que tienen más probabilidades de transmitir la infección(55, 56, 57, 58)(Figura 2).

Para calificar para la lista de Autorización de uso de emergencia de la OMS, la OMS recomienda, como mínimo, una sensibilidad de la prueba del 80% y una especificidad del 97% para las Ag-RDT en comparación con una prueba molecular(52).Cuando  las pruebas moleculares no están disponibles o los resultados se retrasan más de 48 a 72 h debido a un alto volumen de pruebas, la OMS y las agencias de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. recomiendan el uso de Ag-RDT como un medio alternativo de detección de casos, permitir que medidas de salud pública como el aislamiento y el rastreo de contactos se implementen sin demora y la interrupción de la transmisión de enfermedades(52, 59, 60, 61).

La tercera fase en el papel de las pruebas diagnósticas en la respuesta a la pandemia se produjo cuando las oleadas de infección por SARS-CoV-2 quedaron bajo un mayor control y los países comenzaron a tratar de encontrar formas de reabrir escuelas, empresas y lugares de trabajo, y reintroducir reuniones religiosas y eventos sociales, culturales y deportivos. La OMS, dijo: “Las pruebas rápidas de alta calidad  son clave para rastrear y aislar contactos rápidamente y romper las cadenas de transmisión. Las pruebas de diagnóstico son una herramienta fundamental para los gobiernos que buscan reabrir las economías y, en última instancia, salvar vidas y medios de subsistencia ”( 62). Esta declaración exige que las pruebas se utilicen como herramienta de diagnóstico clínico y de salud pública.

La FDA ha aprobado varias autopruebas o pruebas caseras para su uso junto con pruebas moleculares y Ag-RDTs(5). Las autopruebas se pueden utilizar para ayudar a garantizar un entorno seguro en entornos donde es probable que los usuarios o clientes no usen barbijos, como por ejemplo: gimnasios y estudios de fitness, establecimientos de alimentos y bebidas y salones de belleza y bienestar. Tales pruebas podrían ayudar a proteger a los pacientes y residentes de infecciones cuando hay visitantes en salas de hospitales públicos o residencias de ancianos.

Los países que pueden implementar las vacunas COVID-19 ahora están entrando en una cuarta fase, pasando de un modo de respuesta a una pandemia a vivir con el virus, por lo que la función principal de las pruebas de diagnóstico pasará del diagnóstico y la detección de casos ,a la vigilancia.

Uso de las pruebas de diagnóstico en la práctica clínica y la salud pública

Las pruebas diagnósticas son útiles para confirmar el diagnóstico clínico en pacientes que presentan síntomas compatibles con COVID-19, independientemente de su estado de vacunación(46).La figura 2 muestra un algoritmo para el diagnóstico de COVID-19  en distintas circunstancias clínicas. Las personas infectadas pueden presentar síntomas de la infección de leves a graves, como fiebre o escalofríos, tos persistente, dificultad para respirar y dolores de cabeza, y estos síntomas suelen aparecer de 2 a 14 días después de la exposición inicial (Figura 1).

Para las personas que se presentan dentro de las primeras 2 semanas del inicio de los síntomas que son compatibles con COVID-19, se debe recolectar una muestra para realizar pruebas moleculares a fin de confirmar el diagnóstico clínico(46). Se utilizará pruebas moleculares y de antígenos, dependiendo de la carga viral en el lugar de recolección, la facilidad y viabilidad de la recolección de muestras con respecto al entorno y la edad del paciente. Una revisión sistemática (63) mostró que las mejores muestras son los hisopados nasofaríngeos o nasales; se han validado hisopados de líquido bucal o de orofaringe para algunas pruebas                sobretodo para detectar Ómicron. Algunos estudios informan una eliminación prolongada  de virus en las muestras de heces, pero el SARS-Cov-2 rara vez se encuentra en la sangre o la orina(64).

Dada la alta sensibilidad y especificidad de las pruebas moleculares, los resultados falsos positivos o falsos negativos de las pruebas son raros. Un resultado positivo confirma el diagnóstico y debe desencadenar procedimientos de manejo y tratamiento  del paciente para eliminar al virus  con La Tripleta ( https://eju.tv/2021/05/tratamiento-novedoso-y-efectivo-para-el-covid-19/, https://eju.tv/2021/12/refuerzos-de-vacuna-covid-19-no-es-suficiente-tratamiento-antiviral-temprano-es-imprescindible-para-controlar-la-pandemia/) y medidas de salud pública como el autoaislamiento y el rastreo de contactos.  Los estudios han demostrado que una prueba molecular positiva puede interpretarse en el sentido de que el paciente es infeccioso, y se deben tomar medidas de salud pública de todos modos(46).Sin embargo, para los pacientes en los que la sospecha clínica de COVID-19 es alta pero los resultados de la prueba de diagnóstico es negativo, existe la posibilidad de que la muestra sea inadecuada o se haya cometido un error en la prueba, en cuyo caso la prueba debe repetirse con otro hisopado nasofaríngeo o una muestra del tracto respiratorio inferior (p. ej., esputo, lavado broncoalveolar o aspirado traqueal), si es posible (46, 47, 48). Mientras espera los resultados de la prueba, el paciente debe mantenerse aislado como medida de precaución. Un resultado positivo en la repetición de la prueba confirma COVID-19 y debe manejarse en consecuencia y tratarse con La Tripleta para eliminar lo antes posible al virus (https://eju.tv/2021/05/tratamiento-novedoso-y-efectivo-para-el-covid-19/, https://eju.tv/2021/12/refuerzos-de-vacuna-covid-19-no-es-suficiente-tratamiento-antiviral-temprano-es-imprescindible-para-controlar-la-pandemia/).

Si existe una sospecha clínica sostenida debido a un vínculo epidemiológico y otros hallazgos clínicos o radiológicos, pero la prueba molecular repetida es negativa, el paciente podría ser evaluado adicionalmente utilizando una prueba de anticuerpos, pero solo con el propósito de documentar retrospectivamente una infección reciente con SARS-CoV-2. La Figura 2A muestra un algoritmo de diagnóstico para el uso de pruebas en un paciente que presenta síntomas similares a COVID-19.

Si las personas con síntomas de COVID-19 se presentan tarde (es decir, 7 a 14 días después del inicio de los síntomas), se debe considerar la combinación del uso de pruebas moleculares, de detección de antígenos y de anticuerpos. Los estudios (33) sugieren que la combinación de pruebas moleculares y de anticuerpos en la segunda semana después de la aparición de los síntomas puede aumentar la tasa de detección de casos de COVID-19 hasta en un 40%.

Si las pruebas moleculares no son factibles, o si hay retrasos en la notificación de los resultados, la OMS, Centros Africanos para el Control y la Prevención de Enfermedades, y las directrices del Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades recomiendan la prueba rápida de antígenos en personas con síntomas consistentes con COVID-19 y que tiene una alta probabilidad previa a la prueba de dar positivo, no se requeriría una prueba de confirmación para un resultado positivo de Ag-RDT (figura 2B). En los países en los que hay recursos adecuados y el tiempo para obtener los resultados no es un problema, los resultados positivos de la prueba de antígeno se confirman mediante una prueba molecular(PCR).

Sin embargo, es posible que una persona tenga COVID-19, pero tenga un resultado de prueba de diagnóstico negativo para el antígeno debido a una carga viral baja, una recolección inadecuada de muestras o errores durante el proceso de prueba. Si existe una alta sospecha clínica de COVID-19 o exposición conocida, y la prueba de antígeno es negativa, se debe recolectar cuidadosamente una segunda muestra y enviarla para pruebas moleculares o  hacer una prueba de diagnóstico de antígeno de mayor sensibilidad. El paciente debe mantenerse aislado hasta que se disponga de los resultados de la prueba. El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades ha publicado una guía para el alta y el fin del aislamiento de pacientes con COVID-19 (66).

Esto se implementó en Camerún para mitigar el riesgo de casos perdidos en pacientes que tienen cargas virales bajas, porque los pacientes sintomáticos se prueban primero con Ag-RDT(67). De 80000 casos de COVID-19 notificados hasta ahora en Camerún, el 60% fueron diagnosticados mediante Ag-RDT. Tal estrategia nacional ha hecho posible la realización de pruebas generalizadas, con ahorros sustanciales en comparación con un programa que se basa únicamente en pruebas de diagnóstico moleculares(PCR).

Uso de las pruebas de diagnóstico en la contención de la pandemia y brotes.

Búsqueda de casos en individuos sintomáticos o asintomáticos

La identificación de las personas de la comunidad que están infectadas es un elemento integral del manejo de un brote. La búsqueda de casos puede ser pasiva o activa. La detección pasiva de casos se basa en que las personas con signos y síntomas los reconozcan como asociados con la infección y los autoinforme a los trabajadores de la salud. La búsqueda activa de casos es una búsqueda sistemática de personas con infección y, de las que se encuentran, todas las que presentan signos y síntomas se someten a pruebas de diagnóstico proactivas. Otras formas de búsqueda activa de casos incluyen el cribado masivo de la población y el cribado dirigido a personas que viven o trabajan en un área en la que se conoce la transmisión y, si se vincula con información geográfica, aumentar la comprensión del alcance de la propagación del virus y de las ubicaciones con un alto grado de transmisión.

Riesgo de transmisión. Hogares y otros contactos de casos confirmados

Un metanálisis de 54 estudios (77758 personas infectadas con SARS-CoV-2) (67) estimó una tasa general de ataque secundario de 16.6% en los hogares, que es más alta que para las tasas de transmisión domiciliarias observadas para el SARS-CoV y MERS -CoV. Las tasas de ataque secundario fueron más altas en los hogares con casos índice sintomáticos que en los asintomáticos, más altas en los contactos de adultos que en los niños y más altas en los cónyuges que en los no cónyuges. Un programa integral de rastreo de contactos con pruebas y aislamiento o cuarentena efectivos es crucial para el control exitoso de los brotes (68, 69).

Cribado de poblaciones con mayor riesgo de contagio y transmisión

Los trabajadores de la salud y los trabajadores en residencias para personas de 65 años o más, los trabajadores esenciales de primera línea (incluidos los socorristas) y los operadores de transporte público y de aviación tienen un mayor riesgo de adquirir y transmitir COVID-19. Las pruebas de diagnóstico de rutina para COVID-19 en estas poblaciones son un componente crucial de las estrategias de control dirigidas efectivas. Las pruebas de diagnóstico frecuentes y los tiempos de respuesta rápidos de los resultados de las pruebas podrían generar una alta probabilidad de detección temprana de infecciones y, por lo tanto, la prevención de brotes en entornos de riesgo(70, 71, 72, 73, 74).

Los modelos epidemiológicos(75, 76, 77) sugirieron que la efectividad del control de brotes depende en gran medida de la frecuencia de las pruebas de diagnóstico y la velocidad de notificación, y solo mejora marginalmente con una alta sensibilidad de las pruebas de diagnóstico. Los resultados de un estudio de modelado(78) para evaluar los efectos de la sensibilidad de las pruebas de diagnóstico, la frecuencia de las pruebas  y la velocidad de presentación de informes sobre la detección de casos de SARS-Cov-2 sugirieron que la frecuencia de las pruebas de diagnóstico podría necesitar ser dos veces por semana para garantizar un lugar de trabajo seguro en entornos de salud de alto riesgo. En el análisis de sensibilidad de los autores, solo se observaron pequeños cambios en los resultados con variaciones en la sensibilidad de la prueba de diagnóstico, pero se observaron grandes cambios con variaciones en la demora en informar los resultados de la prueba. Con una tasa de reproducción de 1,5, la reducción de la sensibilidad de la prueba de diagnóstico en un 20% redujo la eficacia de las pruebas diarias de 85,3% a 80,7%. Las demoras de 3 días en los resultados de las pruebas de diagnóstico redujeron la efectividad de las pruebas diarias de 85,3% a 56,5%, y las demoras de 5 días la redujeron a 25,9%. Por lo tanto, se deben considerar las pruebas de diagnóstico rápidas de antígenos si el tiempo para informar los resultados de las pruebas de diagnóstico moleculares no es óptimo.

Pruebas de diagnóstico como herramienta de salud pública para garantizar entornos seguros y permitir la recuperación económica.

Los bloqueos y cierres de fronteras imponen dificultades mentales, sociales y financieras en muchas sociedades, especialmente en los asentamientos urbanos informales(79). Las pruebas de diagnóstico podrían permitir la reanudación de las actividades sociales y la recuperación económica, y en la actualidad se están poniendo a prueba y evaluando muchas estrategias(80, 81, 82). Una estrategia es apuntar a las personas que asisten a escuelas o lugares de trabajo en los que se produce un contacto diario prolongado en el interior. Otra es apuntar a las personas que asisten a grandes reuniones en espacios interiores (por ejemplo, clubes nocturnos, bares y salones de karaoke) y reuniones masivas interiores o exteriores con fines religiosos, deportivos, musicales u otros. El objetivo del cribado en estos entornos es garantizar un entorno seguro, por lo que es deseable utilizar una prueba de diagnóstico que pueda dar resultados casi inmediatos, con un alto valor predictivo negativo (82, 83, 84, 85, 86).Las decisiones para facilitar la aglomeración masiva, las restricciones deben basarse en la extensión de la infección en la comunidad y el grado de cobertura de vacunación en la población. Las pruebas de diagnóstico previas al evento generalmente se realizan en combinación con otras medidas de salud pública como intervenciones en capas para reducir el riesgo de transmisión (p. Ej., El uso de barbijos, distanciamiento físico y ventilación de aire adecuada en el lugar).

Con la baja probabilidad previa a la prueba de diagnóstico de COVID-19 en la población general, una prueba  de detección con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 97% probablemente generará más resultados positivos falsos que positivos verdaderos en comparación con una prueba de diagnóstico molecular. Es importante confirmar cualquier resultado positivo ( figura 2B, C) (59, 60, 61, 65, 82). La prueba de confirmación puede ser una prueba de diagnóstico molecular, si está disponible, o una prueba de diagnóstico de antígeno de mayor especificidad.

Algunos países han publicado directrices para la prevención de la transmisión del SARS-CoV-2 en escolares; por lo general, no se recomienda la prueba a menos que la incidencia de COVID-19 en la comunidad sea alta(89, 90). Para los campus universitarios, un modelo analítico(91) que compara la efectividad y el costo de usar diferentes tipos de pruebas de diagnóstico para la detección en un campus universitario sugirió que la detección cada 2 días usando una prueba de diagnóstico rápida, económica e incluso de baja sensibilidad (> 70%), junto con intervenciones conductuales estrictas para mantener la tasa de reproducción por debajo de 2,5, podría mantener un número controlable de infecciones por COVID-19 y permitir el regreso seguro de los estudiantes al campus.

 Prueba de diagnóstico de viajeros para reducir el riesgo de importar COVID-19

El reglamento sanitario internacional de la OMS insta a los países a garantizar que las medidas que afectan al tráfico internacional (incluido el uso selectivo de pruebas de diagnóstico y la cuarentena) se basen en el riesgo, en la evidencia, sean coherentes, proporcionadas y tengan un límite de tiempo(87).

Muchos países exigen que los viajeros presenten pruebas de un resultado de prueba de diagnóstico antigénico o molecular negativo 72 h antes del vuelo, que los pongan en cuarentena después de la llegada y que den negativo con una prueba molecular o Ag-RDT para su liberación(92). Se han publicado los riesgos de importación (93, 94, 95). No existe un consenso mundial o regional sobre ninguna estrategia de reducción del riesgo.

Las últimas pautas del Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades recomiendan que las personas completamente vacunadas, o aquellas que se hayan recuperado de la enfermedad en los últimos 180 días, no deberían necesitar someterse a pruebas o ponerse en cuarentena, a menos que provengan de un área de muy alto riesgo o en el que un COV está circulando como es el caso actual con Ómicron(88).

A medida que continúan surgiendo COV, se prevé que las estrategias de prueba de diagnóstico para los viajes continuarán cambiando en función de la transmisibilidad y virulencia de los COV, la cobertura de la vacuna y la tolerancia al riesgo en diferentes países.

Transición de la respuesta pandémica a vivir con el virus

A medida que los países pasan de la respuesta pandémica al control de COVID-19, las vacunas tendrán un papel importante en la protección de las personas y las poblaciones en riesgo de infección. Las vacunas se estudiaron en ensayos clínicos para determinar su eficacia en la protección contra enfermedades graves y la muerte, y la información de las actividades de vigilancia posteriores a la vacunación sugiere que las infecciones intercurrentes se están produciendo como resultado de la disminución de la inmunidad o de una respuesta protectora inadecuada (96, 97, 98).Se han adoptado estrategias para vivir con el virus, las pruebas de diagnóstico  seguirán siendo una herramienta crucial para identificar las infecciones más importantes e informar la atención al paciente y las políticas públicas a través de la vigilancia(99, 100).

Algunos países, estados de EE. UU. y empresas ,están considerando pasaportes de vacunas  para ayudar a garantizar viajes, lugares de trabajo, escuelas y reuniones masivas más seguros, pero no se conocen adecuadamente la capacidad de las vacunas para disminuir la transmisión, y sobre la duración y correlatos de inmunidad,por lo cuál se dificulta la comprensión de la eficacia de dichos pasaportes. El desarrollo y validación de ensayos de neutralización para monitorear variantes de SARS-CoV-2, utilizando sueros de personas que han tenido una infección natural o vacunación, son de gran utilidad en ese sentido.

Factores propicios para maximizar el impacto de las pruebas de diagnóstico.

Mensajes claros y coherentes para el público sobre las pruebas de diagnóstico.

La comunicación al público sobre la evolución de las estrategias de prueba debe ser clara, basada en la ciencia, sistemática y fácilmente comprensible para poder penetrar de manera equitativa en todas las personas, incluidos los trabajadores migrantes, las personas desplazadas y los refugiados, las personas con orígenes étnicos minoritarios e indígenas. Del mismo modo, se necesita una comunicación clara sobre los síntomas asociados con COVID-19, la importancia de hacerse la prueba de diagnóstico si se desarrollan esos síntomas, a dónde llamar o ir si se requiere la prueba de diagnóstico, qué hacer si el resultado de la prueba es positivo o si la persona todavía está esperando los resultados, qué esperar de actividades como el rastreo de contactos y qué significa tener un resultado negativo en la prueba de diagnóstico, dependiendo de la situación epidemiológica actual.

Sistemas de información para registrar y acceder a los resultados de las pruebas de diagnóstico.

El uso de pruebas de diagnóstico para facilitar el retorno a la actividad social y económica requiere de un sistema de información que permita capturar los resultados de las pruebas y acceder a ellos. Algunas pruebas de Ag-RDT y caseras vienen con aplicaciones que permiten la lectura y digitalización automatizadas de los resultados de las pruebas como códigos QR para mostrar si se requiere otra prueba cuando sale una prueba negativa. Dichos sistemas deben verificar su legitimidad aceptando resultados solo de instalaciones de prueba de diagnóstico acreditadas y deben garantizar la confianza, la seguridad y la confidencialidad.

A nivel de población, la inversión en tecnología de la información ha permitido el rastreo electrónico de contactos, que idealmente produce datos que son directamente interoperables con paneles electrónicos diseñados para mostrar datos en tiempo real y resúmenes geográficos rápidos de los casos de infección(101, 102). Imágenes visuales de la distribución geográfica de casos y COV, la velocidad y el alcance de la transmisión, y la ubicación de los puntos críticos han sido cruciales para permitir que los médicos interpreten los resultados de las pruebas sobre la base de la epidemiología local, los responsables de la formulación de políticas para rastrear la efectividad de las estrategias de control a lo largo del tiempo y el público para participar en la respuesta de salud pública.

Las inversiones posteriores a la pandemia para aumentar la capacidad de las pruebas de diagnóstico, junto con los sistemas de información, deben utilizarse para construir sistemas sostenibles de diagnóstico y vigilancia. Dichos sistemas servirán como la columna vertebral de un sistema de salud, con conectividad de datos y tecnologías apropiadas en todos los niveles, desde tecnología de detección y secuenciación ultra sofisticada en la parte superior, hasta diagnósticos en el punto de atención en la comunidad. Las pruebas de diagnóstico actúan como ojos y oídos del sistema de atención de la salud, haciendo sonar alarmas sobre patrones de enfermedades inusuales o enviando alertas tempranas de brotes, y brindan la capacidad de responder rápidamente. “Nadie está a salvo hasta que todos estemos a salvo” debe ser un lema aceptado nacional e internacionalmente que lleve al desarrollo y sostenibilidad de las acciones necesarias para detectar y responder a los brotes.

Vigilancia global y genotipado

Los COV continuarán desarrollándose a medida que el SARS-CoV-2 continúe reproduciéndose en las poblaciones humanas. Por lo tanto, la ampliación de las pruebas de diagnóstico y las medidas de salud pública para ralentizar la replicación viral y la rápida propagación de los COV debería ser un objetivo importante de salud pública. Se necesita con urgencia fortalecer la colaboración mundial tanto en la vigilancia como en el desarrollo de la capacidad de secuenciación genómica de laboratorio para rastrear la propagación de variantes y comprender los riesgos resultantes(103, 104, 105).

Una red de vigilancia global para el SARS-CoV-2 y otros coronavirus, similar a la establecida para la influenza, proporcionaría la información necesaria para evaluar el escape de la protección y también proporcionaría alertas tempranas en caso de que otros coronavirus ingresen a las poblaciones humanas.

Observaciones Finales

La pandemia de COVID-19 ha estimulado el desarrollo de una amplia selección de pruebas de diagnóstico. La elección de qué prueba usar en qué entorno requiere una consideración cuidadosa del propósito de la prueba y los recursos disponibles, al mismo tiempo que se equilibran las características de la prueba de diagnóstico ,de precisión, accesibilidad, asequibilidad y rapidez con la que se necesitan los resultados. Para la detección de casos de COVID-19, las pruebas de diagnóstico moleculares con su alta sensibilidad y alta especificidad son la prueba de elección. Para que el cribado de infecciones asintomáticas en las comunidades interrumpa la cadena de transmisión, la sensibilidad de la prueba de diagnóstico puede ser una consideración secundaria a la frecuencia de la prueba de diagnóstico y el tiempo para obtener el resultado. Las estrategias del uso de pruebas de diagnóstico han evolucionado con las diferentes fases de la pandemia. Aunque es un pilar para el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes, las pruebas de diagnóstico también se han utilizado a una escala sin precedentes en entornos fuera de la atención médica, para  detectar y proteger a los clínicamente vulnerables, en los cruces fronterizos para liberar a las personas de la cuarentena y en las comunidades para permitir entornos seguros para los pacientes.

Reanudación de la recuperación económica y de las actividades sociales y culturales.

La pandemia debería ser una llamada de atención para que los países inviertan en un sistema de diagnóstico y vigilancia que sea la columna vertebral de un sistema de atención de la salud con tecnologías apropiadas en todos los niveles, y también inviertan en la conectividad de datos, de modo que los médicos y los responsables políticos tengan más herramientas a su disposición para practicar la medicina de precisión y para que las alertas tempranas de posibles brotes se investiguen rápidamente. También se deben desarrollar estrategias para las pruebas de diagnóstico que contribuyan a la vigilancia mundial de las secuencias genéticas del SARS-CoV-2 y para asegurar vínculos que identifiquen rápidamente cambios en la transmisibilidad, virulencia y letalidad, a escala mundial .

*Dada la longitud del artículo he decidido no enlistar las referencias bibliográficas.Cualquier interesado las podrá obtener solicitando al mail :[email protected]

 

 

Figura 1. El período de tiempo óptimo durante el cual las pruebas moleculares y de antígenos se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico clínico en un paciente infectado con SARS-CoV-2, en función de los límites inferiores de detección de virus para estas pruebas, la dinámica de la diseminación viral y el período de infecciosidad durante el curso de la infección, como se informa en la literatura revisada por pares(16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24). Las pruebas serológicas para detectar la respuesta del huésped a la infección generalmente se usan 7 días o más después del inicio de los síntomas para determinar la exposición o la infección pasada o reciente y se utilizan principalmente para la vigilancia. Ag-RDT = prueba de detección rápida de antígenos.

 

Figura2. Algoritmos de pruebas de diagnóstico para detectar SARS-CoV-2 en individuos sintomáticos y asintomáticos.

(A) Algoritmo de prueba preferido para personas con síntomas similares a COVID-19. (B) Algoritmo de prueba diagnóstica para personas con síntomas similares a COVID-19 cuando las pruebas moleculares no están disponibles o los resultados se retrasan. (C) Algoritmo de prueba de diagnóstico para la detección de casos de COVID-19 entre individuos asintomáticos. TRIPLETA:Tratamiento basado en la combinación de Nitazoxanida,hydroxicloroquina y Zinc, efectivo (> 93.5%) y económico, para la eliminación del SARSCoV-2 en 10 días de tratamiento.

*Dada la longitud del artículo he decidido no enlistar las referencias bibliográficas. Cualquier interesado las podrá obtener solicitando al mail: [email protected]

Ronald Palacios Castrillo , M.D.,Ph.D