Ronald Palacios Castrillo
La artritis reumatoide es una de las enfermedades inmunomediadas más comunes. Su manifestación principal es la artritis inflamatoria caracterizada por dolor e inflamación poliarticulares simétricos, que por lo general afecta las articulaciones pequeñas de las manos y los pies.
Sin embargo, la artritis reumatoide es una enfermedad sistémica asociada con múltiples condiciones coexistentes y manifestaciones extraarticulares. El inicio de la sinovitis inflamatoria resulta de las interacciones de factores genéticos y exposiciones ambientales específicas.
El proceso de la enfermedad comienza años antes de la artritis clínicamente aparente y se manifiesta como un continuo que se origina con una disfunción inmunitaria asintomática y progresa a través de varias etapas antes de que la enfermedad pueda clasificarse como artritis reumatoide.
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Esta revisión se centra en la artritis reumatoide seropositiva, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra proteínas modificadas postraduccionalmente, incluidos los anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA, medidos como anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados); autoanticuerpos menos específicos, conocidos como factores reumatoides, que se unen a la porción Fc de la inmunoglobulina; o ambos tipos de anticuerpos.
La artritis reumatoide seronegativa es una entidad separada caracterizada por poliartritis pero con mecanismos patogénicos pobremente definidos. El curso de la artritis reumatoide seronegativa suele ser menos destructivo para las articulaciones, pero el enfoque del tratamiento es similar al de la enfermedad seropositiva.
A diferencia de una enfermedad inmunitaria como la psoriasis, que depende en gran medida de la vía dominante interleucina-23-interleucina-17, la artritis reumatoide tiene múltiples vías potenciales para una presentación clínica común.
La enfermedad progresa desde la artritis reumatoide preclínica hasta la enfermedad crónica e involucra vías patogénicas y linajes celulares que pueden diferir entre los pacientes, lo que complica los esfuerzos terapéuticos. El predominio de ciertas vías sobre otras en pacientes individuales se destaca por la diversidad de respuestas clínicas a las terapias dirigidas, a pesar de un fenotipo clínico notablemente similar.
Ha habido cambios revolucionarios en el tratamiento de la artritis reumatoide en las últimas tres décadas, pero muchos pacientes aún tienen enfermedad persistente. La capacidad de identificar los mecanismos patogénicos específicos en pacientes individuales mejoraría los resultados al dirigir la terapia a esos objetivos.
Las etapas preclínicas de la artritis reumatoide seropositiva se caracterizan por un trastorno de la inmunidad, a menudo asociado con las superficies mucosas, incluida la cavidad oral, los pulmones y el tracto gastrointestinal, y por la generación local y sistémica de ACPA.
Estos autoanticuerpos se pueden detectar en la sangre una media de 4,5 años antes de la aparición de la artritis. El riesgo de artritis reumatoide aumenta con el tiempo a medida que aumentan los niveles de autoanticuerpos.
A medida que avanza esta fase preclínica, se producen ACPA dirigidos contra una variedad en expansión de epítopos de proteínas, junto con un aumento de las proteínas proinflamatorias en la sangre, lo que finalmente da como resultado una inflamación de las articulaciones.
Las respuestas inmunitarias a los péptidos alterados no se limitan a la citrulinación; la carbamilación, la formación de aductos de malondialdehído-acetaldehído y otras modificaciones proteicas pueden inducir el reconocimiento de neoantígenos, con la producción de anticuerpos contra estos antígenos proteicos modificados(Ver Figura 1.)
Inicio y Progresión de la Artritis Reumatoide (AR).
Los tratamientos están diseñados para inducir la remisión clínica en pacientes con artritis reumatoide establecida. Además, se están desarrollando estrategias de prevención de enfermedades para personas consideradas en riesgo de contraer la enfermedad sobre la base de antecedentes familiares, estado de autoanticuerpos, factores de riesgo genéticos o una combinación de estos hallazgos, así como para personas con etapas muy tempranas de la enfermedad, dolor o inflamación articular, antes de que se haya diagnosticado definitivamente la artritis reumatoide (Figura 1).
Epidemiología y Clasificación de Enfermedades.
La prevalencia de la artritis reumatoide es notablemente constante en todo el mundo, alrededor del 0,5 al 1,0 %, aunque la prevalencia es mayor en ciertas poblaciones, como los indígenas norteamericanos. La artritis reumatoide puede ocurrir a cualquier edad, pero la incidencia alcanza su punto máximo entre la tercera y la quinta década de la vida, y la enfermedad es de 2 a 3 veces más común entre las mujeres que entre los hombres.
Los efectos de los estrógenos sobre la función inmunológica probablemente juegan un papel en el predominio femenino de la enfermedad, aunque es probable que también estén involucrados otros factores relacionados con el sexo.
Se han propuesto varios agentes infecciosos como agentes etiológicos o contribuyentes, incluidos el virus de Epstein-Barr, retrovirus, superantígenos bacterianos y especies de micoplasmas, así como organismos como Porphyromonas gingivalis oral y especies de prevotella intestinal. Sin embargo, un solo microorganismo que cuenta para todos los pacientes es poco probable que sea causal.
El factor de riesgo conductual más destacado para el desarrollo de la artritis reumatoide es el tabaquismo. Otros factores aumentan marginalmente el riesgo de artritis reumatoide, como la obesidad, los niveles bajos de vitamina D y el uso de anticonceptivos orales.
Los factores que disminuyen el riesgo incluyen una dieta mediterránea, ingesta de ácidos grasos n-3, suplementos de aceite de pescado y consumo de alcohol.
Aunque la artritis reumatoide es característicamente una artritis simétrica en las pequeñas articulaciones de las manos y los pies, a medida que la enfermedad progresa, cualquier articulación sinovial puede verse afectada.
Los criterios de clasificación del American College of Rheumatology-European League Against Rheumatism de 2010 ,se centran en manifestaciones más tempranas de la enfermedad que los criterios de clasificación anteriores, con la introducción de un sistema de puntuación compuesto que incluye el número y el sitio de las articulaciones clínicamente afectadas, la duración de los síntomas y la estado con respecto al factor reumatoide, ACPA y reactivos de fase aguda. Los ACPA se utilizan cada vez más para apoyar el diagnóstico debido a su alta especificidad.
Riesgo genético y factores epigenéticos
El factor de riesgo más prominente para la artritis reumatoide es genético. Para los familiares de primer grado de pacientes con artritis reumatoide, el riesgo de enfermedad aumenta en un factor de 2 a 5. El locus HLA-DR es la asociación genética más importante.
Las secuencias bien caracterizadas en la región hipervariable de la cadena HLA-DRβ (aminoácidos 70 a 74), conocida como “epítopo compartido”, se relacionan con un mayor riesgo. HLA-DR participa en la presentación de antígenos a las células T CD4+ y podría aumentar la susceptibilidad a través de su capacidad para unirse y presentar péptidos artritogénicos específicos.
Los genes HLA-DR asociados con la artritis reumatoide pueden unirse a los péptidos modificados por citrulinación con más avidez que los péptidos nativos, lo que induce la activación de las células T y la producción de citoquinas. Además, estas moléculas HLA pueden influir en la selección del receptor de células T hacia un repertorio más autoinmune.
El análisis informático de los datos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) indica que tres posiciones de aminoácidos en HLA-DRβ1 y un solo aminoácido en HLA-B y HLA-DPβ1 que modifica el surco de unión de péptidos explica la mayor parte de la asociación del MHC con el riesgo de enfermedad. HLA-DRB1 se asocia no solo con la susceptibilidad sino también con la gravedad de la enfermedad y posiblemente con respuestas variables al tratamiento con ciertos agentes biológicos.
Se han identificado más de 100 alelos adicionales que contribuyen al riesgo de enfermedad e implican de manera abrumadora las vías inmunitarias. Muchos están ubicados en regiones intrónicas o reguladoras de genes, pero algunos involucran la región codificante y afectan la función del gen.
Por ejemplo, un polimorfismo en PTPN22, una fosfatasa involucrada en la señalización del receptor para antígenos en las células T, es uno de los alelos mejor caracterizados asociados con la artritis reumatoide. R620W, un cambio de aminoácido de ganancia de función en PTPN22, aumenta el riesgo de enfermedad en un factor de más de 2. Muchos otros alelos de riesgo también están asociados con procesos inmunitarios, incluida la región codificante del receptor de interleucina-6 y las regiones no codificantes cerca del locus TRAF1-C5. La mayoría de estos alelos aumentan marginalmente la razón de posibilidades para la artritis reumatoide, en un factor de aproximadamente 1,1 a 1,2.
La concordancia relativamente baja de artritis reumatoide en gemelos monocigóticos (aproximadamente 15 %), en comparación con la concordancia de enfermedades monogénicas, sugiere que las marcas epigenéticas de DNA no codificante, posiblemente inducidas por factores ambientales o estocásticos, también son importantes.
La metilación del DNA podría contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad, como lo sugieren los distintos patrones de metilación en gemelos que son discordantes para la artritis reumatoide, caracterizado por una metilación anormal del DNA en genes relacionados con el sistema inmunitario años antes del inicio de los síntomas. Más tarde, las células T con marcas epigenéticas aberrantes en las vías inmunológicas se acumulan en la membrana sinovial inflamada.
Por el contrario, los pacientes con osteoartritis tienen menos genes diferencialmente marcados en las células T sinoviales y se distribuyen aleatoriamente. Por lo tanto, la remodelación del epigenoma asociado a la enfermedad en la sinovia podría estar impulsada por procesos que contribuyen a la transición de la artritis reumatoide preclínica a la clínica.
De la inflamación de la mucosa a los péptidos alterados a la enfermedad clínica
Las influencias ambientales y conductuales juegan un papel importante en la susceptibilidad a la artritis reumatoide y la gravedad de la enfermedad.
El tabaquismo y el riesgo genético pueden ser sinérgicos: para los fumadores ACPA positivos con dos copias del epítopo compartido de susceptibilidad, el riesgo de artritis reumatoide es 20 veces mayor que para los no fumadores. El riesgo disminuye gradualmente después de dejar de fumar, acercándose al riesgo de los no fumadores dentro de de dos a tres décadas.
La inflamación y el estrés en las superficies de las mucosas, inducidos por exposiciones ambientales como el humo del cigarrillo, contribuyen al inicio de la enfermedad en personas con alelos de riesgo para la artritis reumatoide, y el vínculo entre la inflamación de las mucosas y la artritis reumatoide es más fuerte para las vías respiratorias.
El genoma de los mamíferos incluye enzimas conocidas como peptidil arginina deiminasas, que convierten la arginina en citrulina. Estas enzimas son inducidas por el estrés celular y conducen a la citrulinación postraduccional de muchas proteínas. La citrulinación es bastante activa en las vías respiratorias de los fumadores, donde se han detectado péptidos modificados en macrófagos.
El engrosamiento bronquiolar y la formación de traps extracelulares de neutrófilos locales ocurren en personas asintomáticas en riesgo con títulos altos de ACPA, así como en familiares de primer grado de pacientes con artritis reumatoide. El DNA extruido en traps extracelulares de neutrófilos forma un andamiaje para péptidos citrulinados y amplifica respuestas inmunitarias que pueden generar ACPA.
En personas en riesgo, la combinación de citrulinación peptídica y haplotipos HLA-DR que se unen a péptidos citrulinados con más avidez que a los péptidos nativos puede provocar una respuesta inmunitaria local y una mayor producción de ACPA.
Sin embargo, los ACPA producidos en sitios de daño de la mucosa también podrían servir como un mecanismo para eliminar las proteínas citrulinadas. Los ACPA en evolución surgen de las células B y los plasmablastos a través de la maduración por afinidad, que es impulsada por proteínas citrulinadas específicas y la expansión oligoclonal de células específicas de antígeno.
Los aumentos concomitantes de citocinas y quimiocinas séricas proporcionan evidencia de una inflamación sistémica temprana que finalmente culmina en una inflamación articular sintomática.
La producción de ACPA y otros autoanticuerpos representa una ruptura en la tolerancia. Tales rupturas pueden ser facilitadas por la introducción selectiva de sitios de glicosilación ligados a N en el bolsillo de unión al antígeno del receptor de células B, lo que altera el sitio de unión al antígeno y mejora la activación de las células B. Los ACPA (IgA o IgG) pueden unirse a una variedad de proteínas citrulinadas, que incluyen fibronectina, enolasa, histonas y fibrinógeno.
La mera presencia de ACPA no es suficiente para inducir artritis, y no se ha identificado un patrón consistente de proteínas citrulinadas o niveles de anticuerpos que precedan o coincidan con la sinovitis en pacientes con artritis reumatoide.
Las muestras de biópsia sinovial de personas con artritis reumatoide preclínica y artralgias muestran poca o ninguna evidencia de inflamación o respuestas inmunitarias locales a pesar de los altos niveles de ACPA circulantes.
En modelos preclínicos, la administración de autoanticuerpos ACPA no causa artritis2 pero puede exacerbar la sinovitis existente. Aun así, el aumento de los títulos de ACPA en humanos es un presagio de enfermedad clínica.
Cuando los títulos en personas en riesgo alcanzan 3 veces el límite superior del rango normal, existe una probabilidad del 30 al 50% de que se diagnostique artritis reumatoide dentro de 3 a 5 años.
Estas observaciones plantean la posibilidad de que la progresión de la artritis reumatoide preclínica a la enfermedad establecida pueda prevenirse mediante una intervención terapéutica o la mitigación del estrés ambiental. Varios ensayos clínicos intentaron sin éxito interceder en esta transición, incluido el tratamiento con atorvastatina y la depleción de células B con un ciclo único de rituximab.
Este último retrasó, pero no evitó, la conversión a artritis reumatoide clínica en personas con ACPA positivo que presentaban artralgias. En personas en riesgo con artralgias y pruebas de imagen de sinovitis, 1 año de tratamiento con metotrexato, una intervención del sistema inmunitario no adaptativo, no previno la artritis reumatoide, según se evaluó después de 2 años.
Sin embargo, la enfermedad fue menos severa en la cohorte tratada. Aunque los procesos proinflamatorios se han enfatizado en la transición a la enfermedad clínica, la producción inadecuada de citocinas antiinflamatorias, como el antagonista del receptor de la interleucina-1 (interleucina-1Ra) y la interleucina-10, o la apoptosis sinovial defectuosa también podría contribuir a la aparición y perpetuación de la enfermedad.
Heterogeneidad de la sinovitis en la artritis reumatoide
La sinovitis es un sello distintivo de la artritis reumatoide, con una afluencia de células inflamatorias que conducen a múltiples proyecciones de vellosidades dentro de la cavidad articular.
Las características histológicas típicas incluyen hiperplasia sinovial, neovascularización y un infiltrado inflamatorio heterogéneo que puede incluir agregados linfoides y estructuras similares a centros germinales.
Las células infiltrantes incluyen células T y B, células plasmáticas, plasmablastos, macrófagos, células dendríticas y ocasionalmente mastocitos y células asesinas naturales.
Los neutrófilos son escasos en la membrana sinovial reumatoide, pero pasan rápidamente a través de los tejidos al líquido sinovial.
Los análisis histológicos y transcripcionales sinoviales muestran una marcada heterogeneidad entre los pacientes con artritis reumatoide establecida, quizás proporcionando pistas sobre las vías patogénicas que están activas en un paciente determinado. Sin embargo, las evaluaciones sinoviales pueden complicarse por el sesgo de muestreo y por marcas epigenéticas y transcriptomas distintos que dependen de la ubicación de la articulación.
Los RNA no codificantes también varían según la ubicación de la articulación y podrían ayudar a dar forma a los fenotipos y la función de las células del estroma, los patrones histopatológicos y la actividad clínica de la enfermedad o los resultados hasta ahora son limitados.
Los análisis de tejido realizados con métodos de secuenciación de RNA y la estratificación por firmas de linaje celular pueden tener el potencial de predecir la respuesta a una terapia dada. Los datos de biópsias sinoviales en pacientes con artritis reumatoide sugieren que el perfil molecular e histológico podría proporcionar información sobre la respuesta al agente dirigido a las células B, rituximab, en comparación con el bloqueo del receptor de interleucina-6 con tocilizumab.
Estos enfoques continúan siendo herramientas de investigación prometedoras, pero aún no han definido las vías específicas que conducen a la enfermedad en un paciente determinado.
Los enfoques basados en la biología de sistemas también podrían ayudar a estratificar a los pacientes según las vías patogénicas compartidas. Un estudio reciente integró la accesibilidad del sitio de unión del factor de transcripción con el transcriptoma en fibroblastos.
Se identificaron al menos dos grupos de pacientes sobre la base de las funciones divergentes del factor de transcripción en sinoviocitos similares a fibroblastos cultivados. Por ejemplo, el receptor alfa del factor de transcripción del ácido retinoico tuvo efectos proliferativos en la vía del factor de crecimiento transformante β en un grupo, pero efectos antiproliferativos en el otro grupo. Enfoques de sistemas imparciales similares podrían proporcionar información sobre cómo varían las características biológicas entre pacientes con fenotipos clínicos similares.
Nuevos conocimientos sobre la patogenia
Linajes celulares y fenotipos celulares recientemente identificados que contribuyen a la artritis reumatoide (AR).
Ver Tabla 1.
Los estudios de muestras de biopsia sinovial guiada por ecografía en pacientes con artritis reumatoide ofrecen nuevos conocimientos sobre la patogenia.
La evaluación de marcadores de superficie de células sinoviales con citometría por tiempo de flujo y secuenciación de RNA de una sola célula ha proporcionado datos sobre la gran variedad de linajes celulares en el sinovio reumatoide, incluidos más de 20 subtipos de células T definidos por transcripción.
Las células T son centrales en la patogenia de la artritis reumatoide, y una pregunta pendiente importante es si algunos de estos fenotipos celulares son responsables de la enfermedad, representan una respuesta al microambiente sinovial, o son simplemente «espectadores en un incendio», reclutados por el medio rico en quimioatrayentes. Sin embargo, se han identificado varios subconjuntos de células T nuevos e importantes, incluidas las células T auxiliares periféricas (Tph), ubicadas dentro de los grupos de células B sinoviales y en la circulación, que promueven la producción de interleucina-21 por parte de las células B, que respalda la maduración de la afinidad de las inmunoglobulinas, entre otras funciones (Cuadro 1).
Las células Tph también promueven la proliferación y diferenciación de las células B en células plasmáticas productoras de anticuerpos.
La expansión oligoclonal de las células B sinoviales con mutaciones somáticas, lo que indica la maduración de la afinidad ACPA local, también es prominente en la sinovial reumatoide.
Los estudios que utilizan sistemas de mapeo del destino han identificado nuevos subconjuntos de macrófagos, incluidos los macrófagos residentes en tejidos CX3CR1+ que forman una barrera inmunológica en la superficie sinovial, restringiendo el flujo de proteínas a través del revestimiento sinovial normal.
Identificación de subconjuntos de macrófagos adicionales, incluidos los macrófagos residentes con un fenotipo antiinflamatorio y macrófagos inflamatorios que contribuyen a la producción de factores proinflamatorios, también proporciona información sobre la patogénesis.
Además, las células dendríticas, que están presentes en la membrana sinovial reumatoide, desempeñan un papel en la presentación del antígeno local y la activación de las células T autorreactivas. El extenso trabajo con muestras de biopsia sinovial de pacientes con artritis reumatoide ha resaltado la importancia de varios fenotipos de fibroblastos novedosos que promueven inflamación, incluidos aquellos con funciones proinflamatorias cuya diferenciación está regulada por las células endoteliales.
Además, el factor de transcripción ETS1 define un fenotipo de fibroblastos que regula el daño óseo a través de la producción de RANKL (ligando activador del receptor del factor nuclear-κB) y activación de osteoclastos .
Los estudios en ratones indican que los fibroblastos tienen el potencial de migrar desde una articulación inflamada a través del torrente sanguíneo y, por lo tanto, podrían «propagar» la sinovitis. Estudios más recientes en humanos han identificado la aparición de células mesenquimales preinflamatorias (PRIME) en sangre periférica obtenida justo antes de que la enfermedad brote en pacientes con artritis reumatoide.
Los datos transcriptómicos longitudinales también proporcionan evidencia de la activación de las células B de la sangre periférica antes de la aparición de las células PRIME y los brotes de la enfermedad. Por lo tanto, las interacciones entre las células B y las células PRIME podrían servir como un objetivo potencial para anular los brotes de enfermedades.
Consecuencias a largo plazo de la enfermedad
Morbilidad y Mortalidad
Los pacientes con artritis reumatoide tienen un mayor riesgo de muerte. La enfermedad cardiovascular es la causa más común de muerte prematura, y el exceso de riesgo de enfermedad cardiovascular en la artritis reumatoide se atribuye a la combinación de inflamación crónica y factores de riesgo bien documentados de enfermedad cardiovascular, como hipertensión y dislipidemia.
Los factores de riesgo tradicionales (p. ej., niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad) tienen una correlación más débil con el riesgo cardiovascular en la artritis reumatoide que en la población general.
Estudios recientes han demostrado disfunción microvascular coronaria en pacientes con artritis reumatoide, como la observada en pacientes con diabetes, lo que probablemente contribuye al exceso de mortalidad cardiovascular. Las estrategias de tratamiento actuales que reducen la inflamación mitigan el riesgo de muerte.
El beneficio de este enfoque está particularmente bien documentado con los bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF).
Complicaciones de AR y condiciones coexistentes.
Ver Figura 2.
Las complicaciones y condiciones coexistentes en pacientes con artritis reumatoide, incluido un mayor riesgo de enfermedad linfoproliferativa, se muestran en la Figura 2. A medida que progresa la artritis reumatoide, se desarrollan y progresan fibrosis intersticial pulmonar, inflamación bronquial y bronquiectasias en algunos pacientes, y se asocian con un mayor riesgo de muerte por enfermedad respiratoria.
Una variante en la región promotora del gene que codifica la mucina 5B (MUC5B) está asociada con la fibrosis pulmonar idiopática, y esta variante también está asociada con la neumonía intersticial habitual, forma de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con artritis reumatoide, lo que implica a las mucinas en la patogenia de esta complicación.
Destrucción Conjunta
La membrana sinovial reumatoide se caracteriza por la expansión del tejido en la interfaz con el cartílago y el hueso. Este tejido en expansión, conocido como pannus, se asemeja a un tumor localmente invasivo y se extiende sobre la superficie del cartílago.
Pannus también invade el espacio de la médula ósea directamente ó a través de los poros en el hueso cortical. En la artritis reumatoide activa, la matriz extracelular de cartílago, ligamentos y tendones es destruida por proteinasas producidas por células sinoviales, especialmente fibroblastos, y por los mismos condrocitos.
El medio inflamatorio de citocinas, en particular, la interleucina-1β y el TNF, activa directamente estas células para producir metaloproteinasas de matriz, incluidas colagenasas, estromelisinas y gelatinasas, y ADAMTS5, que contribuyen a la destrucción del cartílago y las articulaciones.
La destrucción ósea requiere la acción de los osteoclastos, que se diferencian a través de las acciones combinadas del activador del receptor de RANKL, y de las citocinas proinflamatorias, especialmente TNF e interleucina-6. La fuente más importante de RANKL, que promueve la pérdida ósea en la artritis reumatoide, son los fibroblastos sinoviales, pero ciertos subconjuntos de células T y células B también producen RANKL.
Los tejidos sinoviales inflamados y el pannus traen citocinas inflamatorias y células que expresan RANKL al microambiente óseo, lo que induce la osteoclastogénesis.
Los osteoclastos se adhieren al hueso, formando un entorno ácido que filtra el mineral del hueso y produce enzimas, incluida la catepsina K, que degradan la matriz ósea. Además, los inhibidores de la vía de señalización Wnt previenen la diferenciación de osteoblastos y la reparación ósea.
RANKL y citocinas proinflamatorias ingresan a la circulación, lo que promueve la pérdida ósea sistémica y la osteoporosis y aumenta el riesgo de fracturas. La pérdida ósea sistémica comienza en la fase preclínica de la artritis reumatoide, ya que los ACPA pueden promover directamente la osteoclastogénesis al desencadenar la activación del receptor Fc y la liberación de citoquinas de los macrófagos y la activación de los osteoclastos.
Las terapias mejoradas y un enfoque agresivo para controlar la inflamación en pacientes han reducido la gravedad de la inflamación articular y pérdida ósea sistémica en pacientes con artritis reumatoide.
Consideraciones y enfoques terapéuticos
Agentes Aprobados y de Uso General o No Aprobados para Uso en RA. Ver Tabla 2.
Interacciones celulares sinoviales, redes de citoquinas y sitios de acción de los agentes terapéuticos actuales. Ver Figura 3.
Los enfoques terapéuticos y los resultados en pacientes con artritis reumatoide han mejorado drásticamente en las últimas tres décadas con el advenimiento de las terapias dirigidas (Tabla 2 y Figura 3).
El diagnóstico temprano y la intervención con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) siguen siendo la piedra angular del tratamiento para controlar la inflamación, prevenir daños en las articulaciones y los órganos, y reducir el riesgo de muerte.
Limitar el uso de medicamentos potencialmente tóxicos, como los antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y opioides también es un foco importante.
El uso de medidas compuestas de actividad de la enfermedad, a menudo llamadas «tratar al objetivo», es un componente crítico de la estrategia de tratamiento. Determinar el orden en que se usan los medicamentos no es tan importante como seleccionar una de las muchas medidas de resultado para la actividad de la enfermedad que se pueden incorporar al flujo de trabajo clínico y cambiar o agregar agentes terapéuticos según sea necesario para lograr el objetivo de baja actividad de la enfermedad o remisión.
A pesar del advenimiento de nuevas terapias que se enfocan en una amplia gama de mecanismos, el pilar para el tratamiento inicial de la artritis reumatoide sigue siendo el metotrexato en dosis bajas, y del 25 al 40 % de los pacientes tienen una mejoría sustancial con el metotrexato solo.
Las respuestas inadecuadas al metotrexato requieren la adición de otro agente, generalmente un agente biológico o un inhibidor de la cinasa Janus (JAK).
El metotrexato mejora la respuesta clínica a muchos agentes dirigidos cuando se usa en terapia combinada. . La mayoría de los efectos tóxicos específicos de fármacos han sido bien descritos, como supresión de la médula ósea y anomalías de las enzimas hepáticas (p. ej., con metotrexato y leflunomida) o trombosis y un aumento de los eventos cardiovasculares (p. ej., con el inhibidor de JAK tofacitinib, en comparación con un anti -TNF).
Los fármacos efectivos típicamente suprimen las defensas del huésped y se asocian con tasas bajas de infecciones graves (típicamente ≤1%). Los glucocorticoides se asocian con un riesgo dependiente de la dosis de infección grave y contribuyen a la fractura y otras complicaciones con el tiempo.
Muchos agentes dirigidos evaluados en ensayos clínicos tienen una eficacia limitada o nula o no han sido aprobados para uso clínico (Tabla 2), pero hemos aprendido mucho de estos ensayos.
El sitio de acción de los agentes terapéuticos disponibles en el contexto de la patogenia se muestra en la Figura 3. El tratamiento no debe simplemente suprimir la inflamación, sino que también debe abordar la vía (o vías) patógenas específicas en la enfermedad de un paciente individual.
Se están investigando métodos para estratificar a los pacientes a fin de identificar a aquellos que probablemente respondan a un tratamiento en particular, mejorando así la selección de fármacos. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna combinación de biomarcadores (p. ej., niveles de citoquinas en la sangre), análisis de tejidos (p. ej., patrones histopatológicos o evaluaciones de transcriptomas) o marcadores genéticos (p. ej., polimorfismos de un solo nucleótido) ha demostrado mejorar la toma de decisiones en la práctica clinica.
La selección racional de fármacos sigue siendo una necesidad crítica insatisfecha, y será esencial el desarrollo de taxonomías alternativas basadas en la patogenia.
Los mecanismos de la enfermedad también pueden variar con la etapa de la enfermedad. Las marcas epigenéticas de los fibroblastos sinoviales en la artritis reumatoide temprana son bastante diferentes de las de las etapas posteriores de la enfermedad, y las especificidades de los ACPA evolucionan con el tiempo. Por lo tanto, la terapia individualizada puede requerir ajustes para los mecanismos que varían a medida que avanza la enfermedad. Este concepto está respaldado por la observación de que la enfermedad temprana responde más a la terapia que la enfermedad tardía y destaca la importancia del control temprano de la inflamación.
La remisión clínica es el objetivo de la terapia, pero no se logra en la mayoría de los pacientes con artritis reumatoide. La reducción gradual o incluso la suspensión de las terapias en pacientes con respuestas completas se puede lograr a corto plazo, pero, lamentablemente, la enfermedad suele reaparecer.
En pacientes con artritis reumatoide temprana y baja actividad de la enfermedad, los predictores clínicos de exacerbación de la enfermedad después de la interrupción del DMARD incluyen medidas del funcionamiento del paciente y medidas de erosión ósea en imágenes de resonancia magnética.
Las tasas de exacerbación de la enfermedad también pueden diferir en función del estado de los autoanticuerpos , así como la duración de la remisión una vez que se disminuyen los DMARD. En un estudio que involucró a pacientes con enfermedad seropositiva bien controlada en quienes los agentes anti-TNF y el metotrexato se disminuyeron y suspendieron, la tasa de exacerbación acumulada a los 2 años fue del 61 %, y solo el 15 % de los pacientes tuvo una remisión sin fármacos.
Además, es posible que las respuestas terapéuticas no se recuperen cuando se reinicia un tratamiento. La recurrencia de la enfermedad es probable porque la mayoría de los agentes terapéuticos actuales se dirigen a los mediadores inflamatorios posteriores en lugar de restablecer el sistema inmunitario o inducir las vías que resuelven la inflamación.
A medida que aumente nuestra comprensión del continuo inmunológico desde un sistema inmunitario saludable hasta la artritis reumatoide preclínica y la enfermedad temprana y crónica, deberían surgir nuevas oportunidades para intervenciones individualizadas que traten o prevengan la enfermedad.
Interceder en los momentos más tempranos para prevenir la enfermedad quizás sea tan importante como identificar nuevos objetivos para la artritis reumatoide de larga data.
Se necesitan nuevos criterios de clasificación para armonizar los datos de los ensayos clínicos y los estudios observacionales que involucran a personas en riesgo. Al mismo tiempo, es probable que los análisis de múltiples flujos de datos genómicos, proteómicos, metabolómicos y epigenómicos identifiquen nuevos objetivos terapéuticos y permitan a los médicos seleccionar el agente que funcionará mejor en un paciente individual.
Los recuadros muestran varias etapas del continuo de la enfermedad y las características patogénicas de cada etapa.
El texto morado muestra las características que afectan la transición entre las etapas de la enfermedad. La AR progresa de un estado saludable a AR preclínica (en riesgo de AR) a la transición de AR a sinovitis temprana y finalmente a enfermedad destructiva establecida.
La vía no es unidireccional, ya que las personas en la etapa de la enfermedad antes de la sinovitis que tienen anticuerpos contra los péptidos citrulinados (ACPA) pueden volverse ACPA negativos, y en algunas personas ACPA positivas, la enfermedad nunca se desarrolla.
El continuo de la evolución de la enfermedad ofrece oportunidades potenciales para la prevención de la AR. Aunque cada estado de enfermedad tiene un fenotipo clínico característico, múltiples vías y mecanismos pueden contribuir a la patogénesis de un paciente individual.
Esto se representa mediante el texto rojo y las flechas, que indican una enfermedad que depende de un tipo de célula o mediador en particular.
Idealmente, los enfoques terapéuticos deberían estar dirigidos a abordar el mecanismo patogénico particular en un paciente individual. Algunos pacientes pueden tener una enfermedad que se caracteriza por múltiples mecanismos, lo que resulta en una respuesta parcial o falta de respuesta a una terapia dirigida determinada.
Tabla 2. Agentes para tratar RA
