Ronald Palacios Castrillo, M.D., PhD.
Un estudio encuentra que los linfocitos T inducidas por la heroína cruzan la barrera hematoencefálica para causar estragos en el cerebro, lo que sugiere nuevas formas de prevenir la abstinencia.
Los investigadores han descubierto una forma en que el uso de opioides parece provocar síntomas de abstinencia, identificando una vía previamente desconocida en el sistema inmunitario que da como resultado conexiones inestables y disfuncionales entre las células cerebrales.
Aunque el sistema inmunitario ha estado implicado durante mucho tiempo en la abstinencia de opiáceos, los nuevos hallazgos, publicados el 19 de enero en Cell, son los primeros en vincular las interacciones del sistema inmunitario con el sistema nervioso central y especialmente con la barrera hematoencefálica a la abstinencia. Si bien algunos de los hallazgos aún deben replicarse y verificarse, el estudio presenta a los científicos «una hoja de ruta para que se prueben nuevas intervenciones clínicas» para prevenir la abstinencia y ayudar a las personas que se recuperan de la adicción o dependencia de los opioides a dejar la droga de manera segura y evitar la reutilización.
El trabajo representa un gran avance en el campo emergente de las interacciones neuronales-inmunes y el papel de las células y mediadores inmunitarios en la modulación de los procesos neuronales durante la exposición a los opioides.
En el estudio, los investigadores examinaron la sangre de 21 usuarios humanos de heroína y la compararon con la de 20 controles, y encontraron que la sangre del primer grupo contenía varios biomarcadores que sugerían que sus sistemas inmunológicos estaban en desorden. Investigando más a fondo con una serie de experimentos de citometría de flujo, encontraron que la sangre del grupo que usaba heroína contenía altos niveles de una célula inmune inusual llamada células T reguladoras frágiles (Tregs).
Las Treg generalmente están involucradas en la inmunosupresión, pero las que se encuentran en este estado frágil, que anteriormente solo se había observado en microambientes tumorales, pierden sus funciones supresoras y en su lugar producen la citoquina inflamatoria interferón-γ (IFN-γ).
Los autores del estudio escriben que la hipoxia inducida por opioides puede haber causado el estado inesperado de las células, ya que se ha implicado a la hipoxia en el desencadenamiento de estados frágiles en las Treg cercanas a los tumores.
Pasando a un modelo de ratón, los investigadores encontraron que el tratamiento de ratones con heroína resultó en un mayor recuento de Treg frágiles y, por lo tanto, una mayor expresión de IFN-γ en el torrente sanguíneo. El análisis de las muestras tomadas de los ratones tratados con heroína reveló que el IFN-γ no solo era más frecuente en el torrente sanguíneo, sino también en el núcleo accumbens, una región del cerebro que modula los comportamientos dirigidos a objetivos y las vías de recompensa, lo que lo hace relevante para comprender y tratar la adicción.
Según los autores del estudio, el IFN-γ elevado en esa región indica que las frágiles células Treg pudieron cruzar la barrera hematoencefálica, la capa protectora que protege físicamente al cerebro de los patógenos (y muchos productos farmacéuticos) que viajan a través del vasculatura del cuerpo. El estudio vinculó la vulnerabilidad a las aberturas en la barrera hematoencefálica causada por la expresión del ligando 2 de quimiocinas con motivo C-C (CCl2) por parte de las neuronas del núcleo accumbens, que a su vez fué facilitada por la exposición a los opioides, y que aumenta el tráfico de Treg en el cerebro.
Eso se destacó como particularmente interesante: las quimiocinas son responsables del tráfico de subconjuntos de células inmunitarias que expresan el receptor de la quimiocina respectiva, pero el hecho de que la expresión de la quimiocina provenga del interior del cerebro sugiere que las células cerebrales tienen un papel más importante. en la respuesta inmune de lo que se suponía anteriormente.
Creo que el documento realmente está haciendo avanzar todo el campo neuroinmune y tal vez nuestra comprensión de lo que hacen las células y los mediadores inmunitarios en el cerebro.
La tinción reveló que los niveles de otras citocinas y agentes inflamatorios no cambiaron, lo que los investigadores interpretaron como que las células Treg frágiles (y específicamente el IFN-γ que expresaban) estaban impulsando cambios en el núcleo accumbens, lo que debilita las conexiones sinápticas entre las neuronas, eso luego resultó en síntomas de abstinencia en los ratones.
En resumen, estimulación con opiáceos, aumenta la entrada de Tregs frágiles en el [sistema nervioso central] y, por lo tanto, contribuye a los cambios estructurales y de comportamiento.
Con el mecanismo ensamblado, los investigadores también demostraron que podían descomponerlo, al menos en ratones. Tanto en ratones knockout para IFN-γ como en ratones tratados con un anticuerpo neutralizante de IFN-γ antes del tratamiento con opioides, las conexiones neuronales se mantuvieron fuertes y sin cambios durante la abstinencia a pesar de que las células Treg de aspecto frágil aún se infiltraban en el cerebro. En estos experimentos, los ratones mostraron síntomas de abstinencia reducidos y de corta duración, en un caso durante solo 12 horas en lugar de 60.
La pregunta central que queda, es si romper algún eslabón en esta cadena mecánica puede prevenir los síntomas de abstinencia en las personas tan bien como lo hace en los ratones. En ese sentido, va a ser interesante ver estudios longitudinales en humanos para determinar si el recuento de células Treg frágiles predice la gravedad y la duración de la abstinencia, como parece sugerir el nuevo estudio.
El documento señala que no está claro qué es lo que realmente impulsa la expansión de las Treg frágiles en el torrente sanguíneo de los usuarios de heroína; el estudio tomó muestras de personas días después de que dejaron de usar heroína, lo que significa que ya habían comenzado a experimentar abstinencia, pero no mientras usaban un opioide, una omisión que dificulta la comprensión de las etapas iniciales del proceso.
Por lo tanto, vincular la presencia de las células con la hipoxia representa un poco una extrapolación por parte de los autores del estudio, al igual que algunas de las suposiciones hechas sobre las experiencias de abstinencia de las cohortes humanas.
Creo que el documento realmente está avanzando en todo el campo neuroinmune y tal vez en nuestra comprensión de lo que hacen las células y los mediadores inmunitarios en el cerebro.
Hay mucha literatura que muestra que el uso de opioides y la posterior abstinencia pueden suprimir el sistema inmunológico hasta el punto de que las bacterias intestinales dañinas se filtren en el cuerpo, lo que resulta en la condición inflamatoria sepsis.
Creo que la conclusión a la que llegaron es válida, pero tal vez, hay otra parte del mecanismo en la que no han pensado, que en realidad está al revés de donde están. Dicen que estas células T frágiles se inducen, luego se mueven desde la periferia hasta el núcleo accumbens y luego [expresan] interferón. Pero tal vez estas células T frágiles sean inducidas por el fenómeno de la sepsis que se avecina.
Además, los hallazgos causales en ratones pueden no traducirse ni explicar la correlación identificada en los usuarios humanos de heroína.
«Destacan muchos objetivos terapéuticos potenciales que podrían perseguirse en el futuro para probar la hipótesis ‘¿Estas intervenciones afectarían el ciclo de abstinencia?'». Si la respuesta a esa pregunta es ‘Sí’, entonces la implicación es bastante grande porque los síntomas de abstinencia son los que llevan a las personas a reutilizar nuevamente.
Mientras tanto, con base en los resultados del nuevo estudio, probar las drogas bloqueadoras de IFN-γ en usuarios humanos de opioides o heroína y ver si previene o mitiga la abstinencia sería un esfuerzo que vale la pena.