Ronald Palacios Castrillo, M.D., PhD.
En comparaciones directas, una sola dosis de cualquiera de las tres vacunas experimentales de mRNA erradicó los cánceres relacionados con el VPH en ratones.
Durante más de una década, los investigadores han estado desarrollando vacunas que usan RNA mensajero (mRNA) para tratar el cáncer. Algunas de estas vacunas en investigación se han probado en personas con cáncer, aunque ninguna ha sido aprobada aún por la FDA.
A medida que avanzaba la investigación, se probaron varios enfoques para construir estas vacunas, como cambiar la composición del mRNA. Pero pocos estudios han comparado directamente las vacunas contra el cáncer de mRNA producidas con diferentes tecnologías.
Un nuevo estudio en ratones ha hecho precisamente eso. Los investigadores desarrollaron y compararon tres formulaciones de vacunas de mRNA diseñadas para tratar los cánceres causados por infecciones por el virus del papiloma humano (VPH), como el cáncer de cuello uterino y algunos cánceres de cabeza y cuello. En Santa Cruz el cáncer de cuello uterino causado por el VPH es el cáncer más frecuente y afecta a mujeres desde edades jóvenes.
En la comparación directa, las tres vacunas experimentales erradicaron los cánceres relacionados con el VPH en los ratones, hallaron los investigadores.
De hecho, una sola dosis de cualquiera de las tres vacunas hizo desaparecer los tumores en los ratones, informaron Jamile Ramos da Silva, Ph.D., de la Universidad de São Paulo, y sus colegas en Science Translational Medicine el 3 de marzo; en la mayoría de los ratones, los cánceres no regresaron.
Aunque existen vacunas para prevenir las infecciones por VPH y los cánceres resultantes, estas vacunas no tratan los cánceres causados por infecciones por VPH existentes. Y para las personas que desarrollan cánceres relacionados con el VPH, se necesitan más opciones de tratamiento.
Estudios anteriores han sugerido que las vacunas de mRNA podrían ser eficaces contra los cánceres relacionados con el VPH, y algunas de estas vacunas se están evaluando en personas con estos tipos de cáncer.
Sobre la base de este trabajo, el nuevo estudio comparó dos vacunas con diferentes formulaciones de mRNA no replicante: una utilizó mRNA modificado y la otra mRNA no modificado. La tercera vacuna en el estudio fué una vacuna de mRNA autoamplificador.
Tipos de vacunas de mRNA
El estudio probó tres vacunas de mRNA diferentes:
Una vacuna de mRNA no replicante «no modificada» que incluye instrucciones para producir la proteína gDE7
Una vacuna de mRNA no replicante «modificada con nucleósidos» que incluye las instrucciones de gDE7 pero que ha sido alterada para mejorar su capacidad de traducirse a un alto nivel y ocultarse del sistema inmunitario.
Una vacuna de mRNA “autoamplificadora” que incluye las instrucciones para fabricar gDE7 y producir una enzima (la replicasa) en las células que hace que la célula produzca muchas copias del mRNA.
Cada vacuna entrega instrucciones de mRNA para producir una proteína modificada llamada gDE7. Las células que toman la vacuna producen esta proteína, que entrena al sistema inmunitario para que reconozca y ataque las células que tienen una proteína del VPH-16 llamada E7. Esta proteína E7 interactúa con otras proteínas en las células para impulsar la progresión del cáncer.
La proteína gDE7 es una combinación de E7 y una proteína del virus del herpes simple 1 llamada glicoproteína D. La proteína del virus del herpes ayuda a estimular la respuesta inmunitaria contra la E7.
Las tres vacunas no solo fueron efectivas, sino que también superaron a otros dos tratamientos, una vacuna gDE7 basada en DNA y una vacuna basada en proteína gDE7, en el mismo modelo de ratón, informaron los investigadores.
Nuestros estudios mostraron que las tres plataformas de mRNA pueden usarse potencialmente en estudios futuros en humanos, dijo el codirector del estudio, Norbert Pardi, Ph.D., de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, que investiga las vacunas de mRNA.
Los beneficios de comparar estratégias de vacunas de mRNA
La eficacia de las vacunas de mRNA para prevenir la COVID-19 grave ha aumentado el interés entre los investigadores y las empresas por desarrollar vacunas de mRNA para tratar diferentes tipos de cáncer. Pero ha faltado investigación que compare los principales enfoques que se utilizan actualmente para crear vacunas de mRNA para el tratamiento del cáncer.
Los investigadores están estudiando si un tratamiento menos intenso puede ser más seguro pero igualmente eficaz.
Siempre es bueno comparar diferentes estratégias cara a cara. Muchos investigadores tienden a concentrarse en su propio trabajo y no quieren descubrir que su estratégia no es tan buena como otra estratégia.
En la vacuna de mRNA no replicante no modificado, los componentes básicos, o nucleósidos, del mRNA no se han alterado. En la otra vacuna de mRNA no replicante, el componente de uridina se reemplaza con un nucleósido natural llamado N1-metilpseudouridina que ayuda a ocultar el mRNA del sistema inmunitario.
La vacuna de mRNA autoamplificador incluye las instrucciones para fabricar gDE7 y producir una enzima, replicasa,en las células que interactúa con la maquinaria celular para producir muchas copias de la cadena original de mRNA.
Los investigadores comenzaron a usar vacunas de mRNA autoamplificadoras porque se dieron cuenta de que, al menos en estudios con animales pequeños, dosis muy bajas de vacuna inducían respuestas inmunitarias muy sólidas.
Se necesitan nuevos tratamientos para los cánceres relacionados con el VPH
El Dr. Pardi se asoció con Luis Carlos Ferreira, Ph.D., quien dirige el Instituto de Ciencias Biológicas de la Universidad de São Paulo y tiene experiencia en modelos de ratón de cánceres relacionados con el VPH, para desarrollar el estudio.
El Dr. Ramos Da Silva pasó un año en el laboratorio del Dr. Pardi para ayudar a desarrollar y crear las tres vacunas de mRNA.
Los investigadores se centraron en los cánceres relacionados con el VPH en parte porque los tratamientos actuales para estas enfermedades no son óptimos. Por ejemplo, mientras que muchos cánceres de cuello uterino responden inicialmente a los tratamientos estándar, estos cánceres a menudo dejan de responder a las terapias en algún momento y la enfermedad regresa con frecuencia. Y los tratamientos para los cánceres de cabeza y cuello, muchos de los cuales son causados por el VPH, pueden desfigurar y debilitar.
Además, muchas personas a las que se les diagnosticarán cánceres relacionados con el VPH en las próximas décadas habrían superado la edad en la que se recomienda la vacunación cuando las vacunas preventivas estuvieron disponibles o no tenían acceso a las vacunas.
Estudiar cómo afectan las vacunas al sistema inmunitario
El mRNA de las tres vacunas está encapsulado en nanopartículas lipídicas, que forman una capa protectora y facilitan la captación celular del mRNA. Se necesita protección porque, de lo contrario, las RNasas extracelulares (enzimas que degradan el RNA) destruirían las moléculas de mRNA.
Los investigadores también analizaron cómo las vacunas activaron el sistema inmunológico. Los tres estimularon células inmunitarias específicas de antígeno llamadas células T CD8+ para atacar las células tumorales. Los linfocitos TCD8+ son las principales células inmunitarias responsables de eliminar las células infectadas o anormales.
Hubo «ligeras diferencias» en la capacidad de las vacunas para estimular las respuestas inmunitarias contra los tumores establecidos, anotaron los investigadores. Pero incluso con estas diferencias, cada vacuna funcionó bien y protegió a los cánceres para que no volvieran a aparecer en la mayoría de los ratones.
Observar las respuestas inmunitarias a las vacunas de mRNA no necesariamente predice qué tan bien funcionaron las vacunas para eliminar el tumor. Todavía no comprendemos realmente todos los componentes de una respuesta inmune compleja que conduce a la erradicación de un tumor.
¿Pueden las vacunas de mRNA ayudar a tratar el cáncer?
Los ensayos han estado en marcha durante casi una década y han mostrado resultados iniciales prometedores.
A los ratones del estudio se les implantaron células cancerosas que expresan E7 que luego desarrollaron tumores. A continuación, los animales se trataron con una de las tres vacunas de mRNA. Cada uno erradicó tumores establecidos en etapa temprana y tardía en los ratones.
Los resultados de una sola dosis de las tres nuevas vacunas son impresionantes, aunque el optimismo se ve atenuado por el hecho de que otros enfoques que fueron efectivos en este modelo de tumor de ratón no tuvieron el mismo éxito en ensayos clínicos posteriores.
El nuevo estudio, destaca el valor de las comparaciones directas de posibles estratégias de tratamiento para los cánceres relacionados con el VPH.
Cuando los autores del trabajo comenzaron su estudio en 2019, no estaba claro qué tipo de vacuna de tratamiento de mRNA debían seguir. Ahora, esperan probar los tres enfoques en personas y actualmente están planificando los ensayos clínicos.
Mientras tanto, se están evaluando vacunas de mRNA en personas con cánceres relacionados con el VPH. Un ensayo, por ejemplo, está probando una vacuna personalizada de mRNA en combinación con un inhibidor del punto de control inmunitario en pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello. La vacuna, mRNA-4157, es fabricada por Moderna.
Otro ensayo está evaluando una vacuna de mRNA diferente contra el cáncer de cabeza y cuello relacionado con el VPH. Este estudio combinará la vacuna, BNT113, con el inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab (Keytruda). BioNTech es el patrocinador principal del ensayo.
El artículo “ Ofreciendo la próxima generación de inmunoterapias contra el cáncer con RNA“ publicado por EJUTv y en Spread ,es una excelente revisión sobre las vacunas basadas en mRNA para tratamiento del cáncer.