Dedicado a la memoria de Herland VacaDiez Busch
Existe una necesidad insatisfecha de tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS). En un ensayo de fase 2 de 8 semanas, sparsentan, un antagonista dual de los receptores de endotelina-angiotensina, redujo la proteinuria en pacientes con GEFS. Se desconocen la eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo con sparsentan para la GEFS.
Métodos
En este ensayo de fase 3, Rheault,et.al.,(N Engl J Med 2023; 389:2436-2445DOI: 10.1056/NEJMoa2308550) estudiaron a pacientes con GEFS (sin causas secundarias conocidas) que tenían entre 8 y 75 años de edad; los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir sparsentan o irbesartan (control activo) durante 108 semanas. El criterio de valoración sustituto de la eficacia evaluado en el análisis intermedio preespecificado a las 36 semanas fue el criterio de valoración de la remisión parcial de la proteinuria en la GEFS (definido como una proporción de proteína a creatinina en orina de ≤1,5 [con proteína y creatinina medidas en gramos] y una > Reducción del 40% en la proporción desde el inicio). El criterio de valoración principal de eficacia fue la pendiente estimada de la tasa de filtración glomerular (eGFR) en el momento del análisis final. El cambio en la TFGe desde el inicio hasta 4 semanas después del final del tratamiento (semana 112) fue un criterio de valoración secundario. También se evaluó la seguridad.
Resultados
Un total de 371 pacientes fueron aleatorizados: 184 fueron asignados para recibir sparsentan y 187 para recibir irbesartan. A las 36 semanas, el porcentaje de pacientes con remisión parcial de la proteinuria fue del 42,0 % en el grupo de Sparsentan y del 26,0 % en el grupo de irbesartán (P = 0,009), una respuesta que se mantuvo durante 108 semanas. En el momento del análisis final en la semana 108, no hubo diferencias significativas entre los grupos en la pendiente de la TFGe; la diferencia entre grupos en la pendiente total (día 1 a semana 108) fue de 0,3 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal por año (intervalo de confianza [IC] del 95%, -1,7 a 2,4), y la diferencia entre grupos en la pendiente total (día 1 a semana 108) fue de 0,3 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal por año La diferencia en la pendiente desde la semana 6 hasta la semana 108 (es decir, pendiente crónica) fue de 0,9 ml por minuto por 1,73 m2 por año (IC del 95 %, −1,3 a 3,0). El cambio medio en la TFGe desde el inicio hasta la semana 112 fue de -10,4 ml por minuto por 1,73 m2 con sparsentan y -12,1 ml por minuto por 1,73 m2 con irbesartán (diferencia, 1,8 ml por minuto por 1,73 m2; IC del 95 %, -1,4 a 4.9). Sparsentan e irbesartan tuvieron perfiles de seguridad similares y la frecuencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos.
Conclusiones
Entre los pacientes con GEFS, no hubo diferencias significativas entre los grupos en la pendiente de la TFGe a las 108 semanas, pero si hubo de una mayor reducción de la proteinuria con Sparsentan que con irbesartan.
En Detalle
La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), una lesión histopatológica desencadenada por una lesión de podocitos, es una de las principales causas de insuficiencia renal en todo el mundo, sin embargo, no se ha aprobado ningún tratamiento para esta afección. En modelos de enfermedad de FSGS y otras enfermedades glomerulares, la angiotensina II y la endotelina-1, individualmente y en conjunto, han demostrado mediar la lesión glomerular, que puede provocar proteinuria y daño renal. Varios estudios han demostrado que los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (incluidos los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) y antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1) y antagonistas del receptor de endotelina-1, tanto de forma independiente como en conjunto, redujeron la proteinuria. En el ensayo de fase 2 DUET, el uso de sparsentan, un fármaco dual de endotelina activo por vía oral, el primero en su clase, –el antagonista del receptor de angiotensina selectivo para el receptor de endotelina tipo A y el receptor de angiotensina II tipo 1, dió como resultado una reducción de la proteinuria después de 8 semanas que fue significativamente mayor que con el bloqueador de angiotensina II irbesartán. Rheault y colegas , informan de resultados de eficacia y seguridad de un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, de 108 semanas de duración, que comparó sparsentan con el control activo irbesartán en pacientes con GEFS.
Este ensayo clínico aleatorizado en el que participaron pacientes con GEFS incluyó una población geográficamente diversa, incluidos pacientes con una amplia gama de niveles de proteinuria al inicio del estudio, pacientes pediátricos y un grupo de control activo, a diferencia de ensayos anteriores, que incluían placebo o tratamiento estándar como comparador. A las 108 semanas, no se observaron diferencias significativas en la pendiente de la TFGe evaluada desde el inicio o desde la semana 6. Sin embargo, a las 36 semanas, el porcentaje de pacientes que tuvieron una remisión parcial de la proteinuria (el criterio de valoración sustituto de la eficacia) fue significativamente mayor en el grupo de sparsentan que en el grupo de irbesartán (42 % frente a 26 %). Después de 108 semanas, todos los criterios de valoración basados en proteinuria favorecieron a sparsentan, con una mayor reducción en la relación proteína-creatinina en orina y mayores incidencias de remisión parcial y remisión completa con sparsentan que con irbesartán. La reducción de la proteinuria se mantuvo durante todo el período de prueba, un hallazgo que es consistente con las observaciones en la extensión abierta del estudio de fase 2 DUET.
Los datos sobre la relación entre la reducción de la proteinuria y la preservación de la función renal son ampliamente consistentes con hallazgos previos en FSGS.Los autores especulan que la falta de identificación de significación estadística para el criterio de valoración principal puede deberse a la heterogeneidad de la población del ensayo (genética)versus enfermedad mediada inmunológicamente, grado de fibrosis intersticial); la naturaleza recurrente de la GEFS; la disminución inicial de la TFGe después del inicio de sparsentan, que fue mayor que con irbesartán (el efecto diferencial de la disminución inicial de la TFGe con sparsentan puede ser difícil de superar en 2 años); la respuesta al tratamiento mayor de lo previsto con control activo; o retrasos en la respuesta de la función renal en relación con la reducción de la proteinuria. Además, hubo un efecto del tratamiento sobre la proteinuria menor de lo previsto; la incidencia de remisión parcial de la proteinuria fue 16 puntos porcentuales mayor en el grupo de sparsentan que en el grupo de irbesartán, pero los investigadores plantean la hipótesis de una diferencia de tratamiento de 30 puntos porcentuales, y el ensayo fue potenciado en consecuencia para una diferencia de pendiente de TFGe entre grupos de aproximadamente 2,5 ml por minuto por 1,73 m2 por año. En un análisis de apoyo preespecificado que excluyó las mediciones registradas después del inicio o la intensificación de tratamientos inmunosupresores, la pendiente de la TFGe en las semanas 6 a 108 mejoró (es decir, fue más baja) con sparsentan en comparación con irbesartán. Por lo tanto, las pendientes de la TFGe en el grupo de irbesartán podrían haber mejorado diferencialmente como resultado de los tratamientos inmunosupresores, diluyendo potencialmente las diferencias entre los grupos en el análisis primario. En un metanálisis de la pendiente de la TFGe como criterio de valoración sustituto, hubo una mayor variabilidad del efecto del tratamiento sobre la TFGe en los ensayos de enfermedad glomerular que en los ensayos de enfermedad renal crónica. En general, los hallazgos respaldan la necesidad apremiante de establecer una asociación cuantitativa entre la reducción de la proteinuria y los cambios en la TFGe (como los de la nefropatía por IgA) u otros criterios de valoración clínicamente relevantes para facilitar el desarrollo de fármacos para la GEFS.
Un retraso en la necesidad de terapia de reemplazo renal es un resultado de importancia crítica. Datos anteriores han demostrado que la reducción continua de la proteinuria se asocia con beneficios a largo plazo para atenuar una disminución en la pendiente de la TFGe y preservar la función renal. Aunque las comparaciones entre los ensayos están limitadas por las diferencias en las poblaciones de pacientes, en el presente ensayo, los resultados para el criterio de valoración principal mostraron que la diferencia entre los grupos en la pendiente total de la TFGe fue de 0,3 ml por minuto por 1,73 m2 por año, y la diferencia entre La diferencia entre los grupos en la pendiente de las semanas 6 a 108 fue de 0,9 ml por minuto por 1,73 m2 por año. En otro ensayo en FSGS, la diferencia en la pendiente total de la eGFR fue de 0,5 ml por minuto por 1,73 m2 por año para el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) dapagliflozina en comparación con placebo. Como criterio de valoración exploratorio en este ensayo, el criterio de valoración renal compuesto clínicamente relevante de una reducción confirmada de al menos el 50% en la TFGe, insuficiencia renal o muerte renal se produjo en menos pacientes en el grupo de sparsentan (11,4%) que en el grupo de irbesartán (16,6%). En un metanálisis de 2022, los porcentajes fueron similares entre los pacientes que recibieron inhibidores de SGLT2 (8,6%) y los que recibieron placebo (9,4%).
El perfil de seguridad general de sparsentan fue similar al de irbesartán. La insuficiencia cardíaca y la lesión hepática no se identificaron como problemas de seguridad en este ensayo. No se identificaron preocupaciones clínicamente significativas con respecto a la retención de líquidos o el edema con sparsentan, un hallazgo consistente con los resultados de un estudio de nefropatía por IgA. Por el contrario, se observó una retención sustancial de líquidos y un aumento de la insuficiencia cardíaca con los antagonistas de los receptores de endotelina de objetivo único avosentan y atrasentán; sin embargo, hubo una mayor frecuencia de enfermedades cardiovasculares coexistentes y enfermedad renal avanzada entre los pacientes de esos ensayos que entre los pacientes del ensayo actual.
Este ensayo tiene ciertas limitaciones, incluida la subrepresentación de pacientes negros e hispanos y la inscripción de relativamente pocos pacientes pediátricos, lo que redujo la generalización de los resultados a estos grupos. Los amplios criterios de inclusión reflejan el contexto clínico del tratamiento de la GEFS, pero la heterogeneidad de la población del ensayo dificulta la evaluación de posibles diferencias en la respuesta según ciertos subtipos de GEFS. Además, debido a que la remisión parcial o completa de la proteinuria es un indicador sustituto de mejores resultados renales, puede ser necesario un seguimiento más prolongado para una posible preservación de la función renal a lo largo del tiempo. Se continuará realizando un ensayo de extensión abierto en curso con el seguimiento de los pacientes de este ensayo. Finalmente, las estimaciones de la pendiente de la TFGe provinieron de análisis preespecificados. Las estadísticas de comparación de modelos indican que el modelo de punto de cambio para la pendiente desde la semana 6 hasta la semana 108 proporcionó un mejor ajuste para los datos que el modelo para la pendiente total, un hallazgo consistente con la disminución inicial de la eGFR observada. Es posible que especificaciones alternativas (por ejemplo, diferentes tiempos de punto de cambio, modelos no lineales) puedan mejorar el ajuste del modelo. Se necesitan investigaciones futuras para explorar modelos alternativos para comprender mejor los cambios en la TFGe en respuesta al sparsentan y otros fármacos en la FSGS.
Ronald Palacios Castrillo