Micrografía de un linfocito T humano (también llamado célula T) del sistema inmune de un donador sano
Encontraron que un nuevo tratamiento para las leucemias y los linfomas que surgen de las células T del sistema inmunológico, desarrollado por investigadores del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins y su Centro Ludwig y su Laboratorio Lustgarten, es eficaz para matar estos cánceres en ratones con tumores de células T humanas. .
La terapia, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), combina un anticuerpo que se dirige a una proteína llamada TRBC1 expresada en la superficie de los cánceres de células T con un fármaco anticancerígeno, llamado SG3249. El ADC funciona utilizando el anticuerpo para buscar las células cancerosas que expresan TRBC1. Luego, esas células cancerosas ingieren el ADC, donde se libera SG3249 y mata las células cancerosas. Una descripción del trabajo se publicó el 27 de marzo en Nature.
Cada año, alrededor de 100.000 pacientes en todo el mundo se ven afectados por leucemias y linfomas de células T. Los adultos con cánceres de células T recidivantes tienen opciones terapéuticas limitadas y tasas de supervivencia a cinco años del 7 al 38%.
Desarrollar tratamientos para las leucemias y los linfomas de células T es mucho más difícil que para las leucemias y los linfomas que surgen de las células B del sistema inmunológico. Las terapias efectivas para los cánceres de células B eliminan tanto las células B cancerosas como las no cancerosas, pero los pacientes aún se desempeñan bien incluso sin las células B del sistema inmunológico que ayudan a combatir las infecciones. Sin embargo, si se utilizan enfoques similares y un tratamiento elimina tanto las células T normales como las cancerosas, dejaría a los pacientes sin un sistema inmunológico que funcione y con un alto riesgo de morir a causa de infecciones.
No se han desarrollado muchos fármacos en este espacio de leucemias y linfomas de células T. Necesitamos nuevas terapias para estos cánceres, pero cualquier terapia que desarrollemos en el espacio debe ser específica para el cáncer. Tenemos que preservar algunas de las células T normales y eliminar las células T cancerosas al mismo tiempo.
Los cánceres de células T expresan TRBC1 o TRBC2, mientras que las células T normales expresan una mezcla de TRBC1 y TRBC2. Por lo tanto, la selección selectiva de TRBC1 puede erradicar potencialmente las células T normales y cancerosas que expresan TRBC1 y al mismo tiempo preservar las células T normales que expresan TRBC2. Un ensayo clínico reciente realizado en otros lugares intentó atacar los cánceres TRBC1 mediante la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR). Estas células CAR T son células T genéticamente modificadas que se unen a las células TRBC1 y las matan. Las terapias de células T con CAR son opciones de tratamiento aprobadas por la FDA que se utilizan en varios cánceres de células B. Sin embargo, después de administrar la terapia de células T con CAR dirigida a TRBC1 en pacientes humanos, los investigadores del ensayo informaron que las células T con CAR no persistían dentro de los pacientes. Esta persistencia es necesaria para una destrucción eficaz de las células cancerosas. Interesados en entender por qué, Paul y sus colegas descubrieron que las células T CAR dirigidas a TRBC1 podrían ser eliminadas por células T normales, lo que limita su persistencia.
Esta falta de persistencia de las células CAR T llevó al equipo a intentar apuntar a TRBC1 con el uso de conjugados anticuerpo-fármaco. Paul y sus colegas probaron dos formulaciones diferentes de ADC en modelos murinos de cánceres de células T. Después de una única inyección de una formulación del tratamiento, los cánceres inicialmente retrocedieron pero luego reaparecieron. Después de un único tratamiento con la combinación de ADC anti-TRBC1-SG3249, los investigadores observaron signos de eliminación del cáncer en siete días y los cánceres finalmente fueron indetectables, sin recurrencias. Los tumores no volvieron a aparecer y seguimos a los ratones durante más de 200 días, explica Paul.
El tratamiento pudo eliminar el cáncer preservando la mitad de las células T normales restantes. Las células T normales residuales deberían ser suficientes para mantener cierta protección del sistema inmunológico contra enfermedades infecciosas, dice Paul.
«Ser testigo de la eliminación exitosa de los cánceres de células T sin afectar a las células T normales en modelos preclínicos fue realmente gratificante. «Creemos que este enfoque tiene el potencial de abordar una necesidad crítica insatisfecha en oncología y estamos comprometidos a promoverla a través de más investigaciones.
Hay tantas lecciones que aprender de la clínica y ha sido emocionante ser parte del proceso iterativo de descubrimiento de fármacos. Cada terapia tiene sus pros y sus contras, pero la eficacia preclínica de nuestro ADC me da la esperanza de que pueda marcar una diferencia para los pacientes que padecen estos terribles cánceres.
Los investigadores ahora están trabajando con un socio de la industria para realizar ensayos de seguridad y eficacia en fase inicial en pacientes humanos.
Los coautores del estudio fueron Brian J. Mog, Bum Seok Lee, Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Sarah R. DiNapoli, Nicholas Wyhs, Nikita Marcou, Stephanie Glavaris, Maximilian F. Konig, Sandra B. Gabelli, Evangeline. Watson, Cole Sterling, Nina Wagner-Johnston, Sima Rozati, Lode Swinnen, Ephraim Fuchs, Drew M. Pardoll, Kathy Gabrielson, Nickolas Papadopoulos, Chetan Bettegowda, Kenneth W. Kinzler, Shibin Zhou, Surojit Sur y Bert Vogelstein de Johns Hopkins.