Resumen
Este estudio ha seguido una cohorte de nacimiento durante más de 20 años para encontrar factores asociados con el diagnóstico del trastorno del neurodesarrollo (ND). Cuestionarios longitudinales detallados de los primeros años de vida capturaron eventos de infección y antibióticos, estrés, factores prenatales, antecedentes familiares y más. Se evaluaron biomarcadores que incluyen el metaboloma y el lipidoma del suero del cordón umbilical, el genotipo del antígeno leucocitario humano (HLA), la microbiota infantil y el metaboloma de las heces. Entre los 16.440 niños suecos seguidos a lo largo del tiempo, 1.197 desarrollaron un ND. Surgieron asociaciones significativas para el diagnóstico futuro de ND en general y para subtipos específicos de ND, que abarcan la discapacidad intelectual, el trastorno del habla, el trastorno por déficit de atención/hiperactividad y el autismo. Esta investigación reveló conexiones del microbioma con diagnósticos futuros, así como con problemas gastrointestinales y de estado de ánimo emergentes tempranos. Los hallazgos sugieren vínculos con la inmunodesregulación y el metabolismo, agravados por el estrés, las infecciones en las primeras etapas de la vida y los antibióticos. La convergencia de biomarcadores infantiles y factores de riesgo en este estudio longitudinal prospectivo en una población a gran escala establece una base para la predicción y la intervención en el desarrollo neurológico en las primeras etapas de la vida.
En Detalle
Los trastornos del neurodesarrollo (ND) ejercen impactos profundos y duraderos en la maduración del sistema nervioso central, que frecuentemente surgen durante la infancia. Abarcan afecciones como el trastorno del espectro autista (TEA), el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), discapacidades intelectuales y trastornos de la comunicación. El TEA, caracterizado por dificultades sociales y comportamientos e intereses restringidos y repetitivos, afecta entre el 1% y el 2% de la población, mientras que la prevalencia del TDAH alcanza el 7% en niños y el 3,4% en adultos, lo que genera importantes cargas para la salud física y mental. Los trastornos de la comunicación afectan entre el 5% y el 7% de las personas y pueden causar problemas para hablar, formular palabras y comprender ideas abstractas.
Varios factores prenatales y de la vida temprana pueden contribuir a la etiología de la ND, lo que dificulta el diagnóstico temprano debido a la falta de biomarcadores específicos. Las influencias genéticas y ambientales pueden alterar la adaptabilidad neuronal, causando potencialmente una homeostasis neuronal anormal, mientras que la desregulación inmune, la inflamación y los autoanticuerpos también pueden contribuir. Un subconjunto sustancial de personas con TEA experimenta especialmente síntomas gastrointestinales (GI) concurrentes, que implican una conexión enfermedad intestinal- cerebral.
Las bacterias intestinales desempeñan un papel importante en el metabolismo, la salud gastrointestinal, la salud neurológica y la función inmune, lo que sugiere su posible participación en las enfermedades de ND. La comunicación entre el intestino y el cerebro se produce de varias maneras, incluso a lo largo del nervio vago y mediante el transporte de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), citoquinas, aminoácidos y precursores de neurotransmisores. Los microbios pueden sintetizar localmente neurotransmisores y las células enteroendocrinas liberan hormonas y células dendríticas que modulan la función inmune y de la microglía, influyendo en última instancia en los metabolitos neuroactivos que impactan el comportamiento. Las cepas bacterianas pueden mejorar los comportamientos sociales y similares a la ansiedad, a través de impactos en la permeabilidad intestinal, el metaboloma y plasticidad sináptica. Se observaron mejoras en los síntomas relacionados con el tracto gastrointestinal y el TEA en un pequeño estudio piloto de niños diagnosticados con TEA después de la terapia de transferencia de microbioma, y se observaron algunos beneficios duraderos hasta 2 años después. Sin embargo, la contribución exacta de las alteraciones del microbioma a la etiología y fisiopatología de la ND sigue sin estar clara, con hallazgos divergentes en los estudios transversales sobre el TEA y el TDAH.
La conexión entre la microbiota intestinal temprana y la cognición sigue siendo poco conocida, con sólo tres investigaciones existentes y todavía ningún estudio prospectivo del microbioma de las enfermedades de ND documentadas médicamente. Estos estudios exploraron la diversidad del microbioma y su correlación con las puntuaciones de los Cuestionarios de Edades y Estados (ASQ-3) y la función cognitiva en bebés con desarrollo típico, así como el comportamiento social en niños de 3 años. Sin embargo, ninguno de estos estudios hizo del diagnóstico formal de ND el resultado primario.
Si bien hay un gran interés en torno al microbioma, faltan estudios prospectivos longitudinales sobre los microbiomas en las primeras etapas de la vida y los futuros diagnósticos de ND. El estudio de Aprensivo,et.al.,(CELL.Published:April 03, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.035) tiene como objetivo abordar esta brecha investigando factores de la vida temprana en la cohorte :Todos los bebés en el sudeste de Suecia (ABIS), recolectando muestras biológicas como suero del cordón umbilical y heces. Se analizaron registros de salud desde el nacimiento y datos completos de la vida temprana para identificar firmas de microbiomas y metabolitos asociados con el riesgo de ND.
El estudio observó una correlación inversa de ciertas bacterias comensales con la progresión de la ND, síntomas gastrointestinales en los primeros años de vida, problemas del estado de ánimo y alelos HLA relacionados con enfermedades autoinmunes, lo que propone un fuerte vínculo entre el desarrollo neurológico, la función de la barrera intestinal y el sistema inmunológico. En conjunto, los hallazgos sugieren que una etapa inflamatoria, mediada por bacterias intestinales, puede contribuir al riesgo de ND en una etapa muy temprana de la vida.
Los desequilibrios microbianos y metabolómicos que se observaron al nacer y al año tienen varias implicaciones importantes. En primer lugar, la persistencia de las diferencias en el metaboloma del suero del cordón umbilical después de controlar los eventos inmunoestimulantes y los factores estresantes psicosociales subraya las variaciones biológicas inherentes al nacimiento y no solo las influencias externas. En particular, una disminución de lípidos cruciales, como LA y ácido α-linolénico (ALA), ácidos biliares y TG en recién nacidos con futuro TEA, sugiere en conjunto eventos proinflamatorios presentes en el nacimiento. El LA y el ALA son precursores de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de cadena larga como el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6n-3), que tienen efectos antiinflamatorios en el cerebro y regulan la autofagia, la neurotransmisión y la neurogénesis. Su modulación del sistema endocannabinoide, mediante la inhibición de la liberación de neurotransmisores, por ejemplo, el ácido γ-aminobutírico (GABA), influye en la función sináptica y la plasticidad. Se Observó el agotamiento de los TG en el suero del cordón umbilical en bebés con TEA futuro, y se encontró que estos niveles estaban correlacionados con la abundancia de Bifidobacterium al año. Durante el último trimestre, el cerebro fetal acumula rápidamente PUFA, particularmente DHA, implicado en muchos trastornos cerebrales. En cuanto a los ácidos biliares, el AUDC, también más bajo en el futuro con TEA, ha demostrado ser terapéutico prometedor en afecciones que abarcan enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas y neuropatología. Es notable su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, con mecanismos antiinflamatorios y antiapoptóticos posiblemente relacionados con la dopamina y la regulación mitocondrial. Además, el contaminante ambiental PFDA fue significativamente mayor en los futuros ASD. Las sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas, incluido el PFDA, ejercen una influencia significativa sobre las respuestas inmunitarias. Se sabe que estas sustancias están asociadas con inflamación crónica, estrés oxidativo, supresión inmune y posible participación en enfermedades autoinmunes.
En segundo lugar, la aparición de la disbiosis microbiana intestinal ocurre muy temprano en la vida (en la infancia) y se correlaciona significativamente con la alteración de los metabolitos esenciales (p. ej., vitaminas, ácidos grasos y precursores de neurotransmisores). Aunque se ha observado inflamación gastrointestinal aguda y crónica y aumento de la permeabilidad intestinal en TEA y en familiares de primer grado, las diferencias microbianas fueron evidentes aquí en ABIS, años antes del diagnóstico, caracterizadas por un agotamiento de microbios antiinflamatorios y fortalecedores de la barrera intestinal. Investigaciones recientes han demostrado el notable potencial de Akkermansia muciniphila para promover la salud intestinal, aunque no se ha estudiado en el desarrollo neurológico. Akkermansia muciniphila estuvo ausente en los bebés ABIS diagnosticados posteriormente con TEA o TEA/TDAH comórbido y se correlacionó inversamente con los síntomas gastrointestinales y del estado de ánimo en la primera infancia. Curiosamente, Akkermansia no se asoció con el futuro TDAH, lo que sugiere que las alteraciones en la salud de las mucinas tienen una conexión más sólida con el TEA. Akkermansia muciniphila facilita la mucina y produce folato, propionato y acetato; es conocido por mejorar la integridad de la monocapa de enterocitos y fortalecer las barreras intestinales comprometidas; y posee propiedades inmunomoduladoras. El ácido 3,4-dihidroxi-fenilpropiónico derivado del microbioma, un modificador epigenético que regula negativamente la producción de citoquinas interleucina-6 (IL-6), mostró una correlación con Akkermansia.
Bifidobacterium también se agotó en futuras ND, en todas las condiciones. Las bifidobacterias promueven respuestas inmunes saludables y mejoran la producción de dopamina al elevar la fenilalanina. En las heces, la abundancia de Bifidobacterium se correlacionaba con el 4-hidroxifenillactato, que es un metabolito de la tirosina, un precursor de catecolaminas asociado con la función cognitiva. Las especies de Coprococcus, Akkermansia, Roseburia y Turicibacter se asociaban inversamente con los síntomas del estado de ánimo a los 5 años. Coprococcus tiene potentes efectos propiedades antiinflamatorias y, en ABIS, se asoció inversamente con las EN y se relacionó con factores protectores, incluidos puntajes de vulnerabilidad más bajos, menos antibióticos (ninguno en el primer año) y dietas infantiles con menos refrigerios. Roseburia también posee potentes propiedades antiinflamatorias y desempeña un papel en la motilidad del colon y el sistema inmunológico. Turicibacter sanguinis desempeña funciones en la utilización de la serotonina y en las vías del metabolismo de los esteroides y lípidos.
Aunque varios productores clave de butirato se asociaron inversamente con futuras ND (Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia, Anaerostipes y Acidaminococcales), no se observó una diferencia marcada en los niveles de butirato en las heces (p = 0,38). Sin embargo, no se sabe si las tasas de renovación de butirato difirieron entre los controles y los casos futuros. Los niveles de citrato fueron más altos en futuros TEA (p = 0,038), lo que coincide con un estudio transversal de niños con TEA que encontró un aumento de succinato y citrato en la orina, mientras que los niveles de uridina en las heces se correlacionaron positivamente con Faecalibacterium. El tratamiento con uridina puede promover la regeneración y reparación de tejidos mediante adaptación metabólica, mejorando la actividad mitocondrial y puede reducir la inflamación y el estrés oxidativo. Acidaminococcales suprime la inflamación y su baja abundancia se alinea con un estudio transversal de TEA.
Varios productores conocidos de equol tuvieron consistentemente niveles más altos en los controles, incluidos Slackia y Adlercreutzia equolifaciens. Coriobacteriaceae, una familia involucrada en el metabolismo de los lípidos y la producción de equol, también se agotó en bebés con futuras ND. Eggerthella y Slackia influyen positivamente en el metabolismo xenobiótico y de lípidos del huésped.Se Observó una disminución significativa en una señal potencial de equol en futuros casos de TEA. Equol ha sido estudiado por sus efectos antiinflamatorios y actividad estrogénica. En modelos preclínicos, el equol exhibe capacidad de permeabilidad de la barrera hematoencefálica, propiedades antineuroinflamatorias y efectos neuroprotectores, protegiendo la microglía contra la inflamación y las neurotoxinas inducidas por lipopolisacáridos (LPS).
En tercer lugar, la disbiosis que se observó persiste incluso después de ajustar por factores ambientales, como la dieta infantil, la vulnerabilidad psicosocial (es decir, el tabaquismo materno durante el embarazo) y el uso de antibióticos. Si bien las dietas pueden variar durante la transición de la leche materna a los alimentos sólidos, es improbable que la dieta por sí sola pueda explicar las diferencias sustanciales que observamos, ya que el DNA microbiano se derivó de bebés de 1 año y los hallazgos persistieron a la luz de las diferencias en la dieta. Por lo tanto, en conjunto, los hallazgos abordan una brecha crítica en la literatura que estudia a niños ya diagnosticados con DN. Indican que la disbiosis no es únicamente el resultado de cambios en la dieta posteriores al diagnóstico, sino que existía antes del diagnóstico, lo que proporciona información valiosa sobre el desarrollo temprano de estas afecciones. En muchos casos, las diferencias en el microbioma infantil apuntaron a síntomas tempranos del estado de ánimo y gastrointestinales, así como a los 2,5 a 5 años. Tanto el enfoque ajustado como el no ajustado mostraron un enriquecimiento de algunas bacterias en los controles (p. ej., Coprococcus eutactus, Akkermansia muciniphila y Blautia obeum) y casos (p. ej., Corynebacterium variabile). Corynebacterium spp. generalmente se consideran patobiontes, algunos sensibles sólo a la vancomicina o los aminoglucósidos, y se han relacionado con un aumento de las infecciones respiratorias en los recién nacidos nacidos por cesárea. Ciertos ASV de Bifidobacterium breve, así como Ruminococcaceae CAG-352, Adlercreutzia equolifaciens y Roseburia spp., perdieron importancia después del ajuste, lo que sugiere que su papel en las ND está fuertemente mediado por factores ambientales.
En cuarto lugar, el alcance de la disbiosis microbiana observada en los bebés con ABIS puede estar relacionado con los efectos del HLA, el estrés y las infecciones/antibióticos repetidos en la infancia. Los eventos inmunoestimuladores y los factores estresantes psicosociales tienen efectos duraderos en la salud, el desarrollo y la inmunidad del feto, y los primeros alteran la diferenciación celular, la migración y la maduración sináptica. En ABIS, el estrés prenatal y en los primeros años de vida y la adversidad psicosocial aumentaron el riesgo de ND, en consonancia con otros estudios. En modelos preclínicos, los eventos prenatales inducidos por el estrés activan el retraso GABAérgico, mediado por la citocina proinflamatoria IL-6 y afectan la microglía adulta. Las infecciones repetidas y la exposición a antibióticos en los primeros años de vida también fueron un factor de riesgo importante durante los primeros años de vida. La cesárea era un riesgo de trastorno del habla y discapacidad intelectual. Aunque ABIS carece de datos sobre antibióticos intraparto,se sospecha que todos los nacimientos por cesárea (11,9% de los nacimientos en ABIS) también implicaron antibióticos. El HLA, que tiene un impacto significativo en el sistema inmunológico y especialmente en las interacciones microbianas, a menudo se pasa por alto en la investigación sobre el desarrollo neurológico. Cada vez está más demostrada su contribución a la función sináptica, al desarrollo del sistema nervioso central y a los trastornos neurológicos. Hace casi 30 años, DRβ1∗0401 fue implicado por primera vez en el TEA. En este estudio se encontró más evidencia de esto: la homocigosidad DR4-DQ8 (vinculada a enfermedades autoinmunes como EC y DT1) aumentó el riesgo de ND y TEA entre 1,8 y 2,8 veces. Los niños heterocigotos para DR3-DQ2/DR4-DQ8 u homocigotos para DR4-DQ8 compartieron déficits en las especies Roseburia, Phascolarctobacterium faecium y Coprococcus, al igual que los bebés con futuras ND.
Los niños pequeños a los que posteriormente se les diagnostica TEA o que presentan rasgos autistas significativos tienden a experimentar más síntomas en los oídos y en las vías respiratorias superiores. En ABIS, se encontró que los bebés que tuvieron otitis en su primer año eran más propensos a adquirir enfermedades de ND si carecían de niveles detectables de Coprococcus o albergaban Citrobacter. La ausencia de Coprococcus, a pesar de niveles comparables en los controles independientemente de la otitis, plantea dudas sobre la recuperación de la comunidad microbiana. Esta posible falla del microbioma para recuperarse después de tales eventos puede servir como un mecanismo que conecta la otitis media con el riesgo de ND. Además, Citrobacter resistente a los antibióticos fue más frecuente en estos bebés. La presencia de cepas relacionadas con Salmonella y Citrobacter, etiquetadas en esta investigación como SREB, fue significativamente mayor en los bebés que luego desarrollaron TEA/TDAH comórbido (21%), en comparación con los controles (3%). Esta alteración puede tener consecuencias en el desarrollo neurológico durante un período crítico. Salmonella y Citrobacter han demostrado la capacidad de regular positivamente la señalización Wingless (Wnt). La vía Wnt es vital para la desregulación inmune y el desarrollo del cerebro, y su alteración se ha implicado en la patogénesis del TEA.
Por último, la disbiosis temprana apunta a la alteración de varios metabolitos en las heces, incluidos aminoácidos, ácidos grasos, vitaminas y precursores de neurotransmisores. En ABIS, se observaron disminuciones significativas del aminoácido semiesencial L-arginina y del aminoácido esencial lisina en bebés con futuro TEA, alineándose con alteraciones de aminoácidos en niños ya diagnosticados. En ABIS, se observaron correlaciones positivas entre L-arginina y Roseburia. Se observaron abundancias de Coprococcus y Akkermansia. Se ha documentado la asociación de la L-arginina con una mejor respuesta inmune innata y función de barrera. Tanto la lisina como la arginina son fundamentales para el crecimiento, el metabolismo, la función inmune, las modificaciones de las histonas y la producción de óxido nítrico. La lisina participa en el metabolismo de los ácidos grasos, la absorción de calcio, la función inmune y la deposición de proteínas, con altas tasas de metabolismo en los tejidos esplácnicos. Su vía de degradación está estrechamente relacionada con la de un importante precursor de un neurotransmisor, el triptófano. La arginina, un aminoácido semiesencial, es vital para la salud infantil y contribuye a las funciones cardiovasculares, neurológicas e intestinales, incluida la regulación de la neurogénesis. La disminución de la arginina, especialmente durante los ataques bacterianos, obstaculiza sustancialmente la capacidad de los recién nacidos para generar una respuesta inmune adecuada, elevando así la susceptibilidad a las infecciones, particularmente las que se originan en el tracto gastrointestinal. Se han demostrado efectos prometedores de la suplementación con aminoácidos en recién nacidos prematuros.
Se notaron dos diferencias en ácidos grasos en las heces de futuros TEA versus controles: ácido palmitoleico monoinsaturado omega-7, ácido (9Z)-hexadec-9-enoico (por debajo del nivel de detección en el 87,0 % de los futuros TEA, pero presente en el 43,5 % de los controles), y ácido palmítico (elevado en futuros TEA). El ácido palmitoleico se ha asociado con un menor riesgo de autoinmunidad de los islotes y de la insulina primaria. Por el contrario, el ácido palmítico, un ácido graso saturado, se ha relacionado con la interferencia en la homeostasis neuronal. Sus efectos están parcialmente protegidos por el ácido oleico, que aunque se acerca a la importancia, fue menor en el suero del cordón umbilical de futuros TEA.
Pocos metabolitos fueron más altos en las heces de bebés con futuro TEA, pero hay algunos ejemplos notables: α-D-glucosa, piruvato y 3-isopropilmalato. Coprococcus se correlacionó inversamente con el 3-isopropilmalato, lo que sugiere conexiones intestino-cerebro y un posible desequilibrio en las vías de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) dado el papel de la 3-isopropilmalato deshidrogenasa en la biosíntesis de leucina e isoleucina. Un aumento del dehidroascorbato sugiere posibles alteraciones en el metabolismo de la vitamina C, crucial para la síntesis de neurotransmisores y la defensa antioxidante, mientras que un nivel elevado de piruvato sugiere una alteración de la síntesis de neurotransmisores o la producción de energía en las primeras etapas de la vida. La elevación del ácido pimélico, que se encuentra en los trastornos de la oxidación de los ácidos grasos, sugiere una alteración de las vías mitocondriales para la oxidación de los ácidos grasos.
Akkermansia y Coprococcus, ausentes o reducidos en bebés con futuras ND, se correlacionaron positivamente con señales en las heces que representan precursores de neurotransmisores y vitaminas esenciales en las heces. Específicamente, Akkermansia se correlacionó con tirosina y triptófano (es decir, precursores de catecolaminas y serotonina, respectivamente) y Coprococcus con riboflavina. Se ha documentado la alteración del metabolismo de los BCAA en los TEA, que implica variantes de codificación en los grandes transportadores de aminoácidos (LAT) y una utilización reducida de tripofano y aminoácidos aromáticos grandes junto con un aumento de glutamato y una disminución de los niveles de tirosina, isoleucina, fenilalanina y triptófano en niños con TEA. Se han implicado el estrés oxidativo, una capacidad disminuida para el transporte eficiente de energía y deficiencias de vitaminas (como la vitamina B2) esenciales para la síntesis de neurotransmisores y el mantenimiento de las células nerviosas. La riboflavina como antioxidante reduce el estrés oxidativo y la inflamación, lo que demuestra beneficios neuroprotectores en los trastornos neurológicos, posiblemente mediante el mantenimiento de la vitamina B6, que es necesaria para la conversión del glutamato en glutamina y del 5-hidroxitriptófano en serotonina.
En conjunto, estos hallazgos respaldan una hipótesis sobre los orígenes tempranos de las ND en la vida, mediados por la microbiota intestinal. Esto proporciona una base para la investigación y el desarrollo de intervenciones tempranas para las ND.