Los medicamentos anticonvulsivos se utilizan comúnmente en personas en edad fértil para múltiples indicaciones (p. ej., epilepsia, dolor y trastornos psiquiátricos). Todos los medicamentos anticonvulsivos son teratógenos potenciales que podrían causar malformaciones congénitas y deterioros cognitivos o conductuales.1. Sin embargo, estos efectos varían notablemente entre los medicamentos anticonvulsivos. Por ejemplo, la exposición fetal al valproato se ha asociado repetidamente con deterioros neuropsicológicos, mientras que muchos estudios no han demostrado tal asociación con la exposición fetal a lamotrigina.2.
Un reciente estudio poblacional de gran tamaño que involucró a cinco países nórdicos mostró una asociación entre la exposición fetal al topiramato y el riesgo de trastorno del espectro autista.3. Entre los niños nacidos de madres con epilepsia, el riesgo acumulativo de trastorno del espectro autista a los 8 años de edad fue 4,3% entre 246 niños expuestos en el útero a topiramato, 1,0% entre 5073 expuestos a lamotrigina, 2,7% entre 1884 expuestos a valproato y 1,5% entre 21.634 sin exposición a medicamentos anticonvulsivos. Los índices de riesgo ajustados en comparación con ninguna exposición a medicamentos anticonvulsivos fueron 2,77 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,35 a 5,65) para la exposición al topiramato, 0,81 (IC del 95%, 0,59 a 1,11) para la exposición a lamotrigina y 2,40 ( IC del 95%, 1,73 a 3,30) para la exposición al valproato, hallazgos consistentes con un mayor riesgo de exposición al topiramato o al valproato.
En un informe recientemente publicado , Hernández-Díaz et al.4. evaluaron el riesgo de trastorno del espectro autista asociado con la exposición fetal a medicamentos anticonvulsivos utilizando una gran cohorte estadounidense de bases de datos de Medicaid y seguros. Entre los niños nacidos de madres con epilepsia, la incidencia acumulada del trastorno del espectro autista a los 8 años de edad fue del 6,2% entre 1030 expuestos a topiramato, del 4,1% entre 4205 expuestos a lamotrigina, del 10,5% entre 800 expuestos a valproato y del 4,2% entre 8815 sin exposición a medicamentos anticonvulsivos. Los índices de riesgo ajustados por puntuación de propensión en comparación con ninguna exposición a medicamentos anticonvulsivos fueron 0,96 (IC del 95 %: 0,56 a 1,65) para la exposición al topiramato, 1,00 (IC del 95 %: 0,69 a 1,46) para la exposición a lamotrigina y 2,67 (95 % IC, 1,69 a 4,20) para la exposición al valproato, lo que indica un mayor riesgo solo para la exposición al valproato.
Ambos estudios se realizaron bien; ajustaron múltiples covariables, incluyeron poblaciones grandes (>4 millones de niños) y evaluaron años en gran medida superpuestos. Sin embargo, los estudios difirieron en los países en los que se realizaron, y un mayor porcentaje de madres en la cohorte de EE. UU. informaron ansiedad, depresión, uso de antidepresivos y uso de opioides. Las exposiciones al topiramato fueron más comunes en el estudio de EE. UU., aunque el número de casos reportados de trastorno del espectro autista en niños expuestos al topiramato en la cohorte restringida a la epilepsia fue bajo en ambos estudios (17 en el estudio de EE. UU. y <5 en el estudio nórdico). . Además, los estudios difirieron en los períodos de exposición que consideraron (estudio estadounidense, semana gestacional 19 hasta el nacimiento; estudio nórdico, 90 días antes del último período menstrual hasta el nacimiento) y en algunos enfoques estadísticos. Ambos estudios estuvieron sujetos a posibles factores de confusión residuales. A pesar de las diferencias entre los estudios en los resultados del topiramato, los resultados del valproato y lamotrigina fueron consistentes en los dos estudios.
El estudio nórdico también mostró un mayor riesgo de discapacidad intelectual asociado con el uso materno de topiramato. Un gran estudio poblacional reciente realizado en Francia, que involucró más de 1,7 millones de nacimientos, mostró un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico entre 991 niños expuestos al valproato, pero no entre 477 expuestos al topiramato.5.
La suplementación con ácido fólico en las primeras etapas del embarazo se asocia con mejores resultados neuropsicológicos en niños con exposición fetal a medicamentos anticonvulsivos.1. Los estudios franceses y estadounidenses controlaron la suplementación con ácido fólico, pero esto no se menciona en el estudio nórdico. Los tres estudios analizaron los efectos de la dosis con el uso de divisiones de medianas o rangos categóricos, lo que podría reducir la sensibilidad estadística en comparación con el análisis de la dosis como una variable continua. Debido a que muchos medicamentos anticonvulsivos sufren cambios en su eliminación durante el embarazo que podrían alterar la relación entre la dosis del medicamento y el nivel de exposición fetal, los estudios futuros deberían considerar las concentraciones sanguíneas de medicamentos anticonvulsivos como una medida potencialmente más sensible de la exposición fetal.
Todos los estudios de resultados adversos en niños con exposición fetal a medicamentos anticonvulsivos maternos son observacionales; Los ensayos aleatorios de medicamentos anticonvulsivos en esta población no son prácticos y plantean preocupaciones éticas. Aunque los estudios observacionales no pueden establecer causalidad, la coherencia de los hallazgos entre los estudios proporciona más certeza sobre la posible asociación entre la exposición y la enfermedad.
El presente informe brinda tranquilidad sobre el riesgo de trastorno del espectro autista asociado con la exposición fetal al topiramato. Sin embargo, una comprensión completa de los riesgos neuropsicológicos potenciales del topiramato y muchos otros medicamentos anticonvulsivos requiere más investigaciones básicas y clínicas. La exposición fetal al topiramato se ha asociado con una mayor incidencia de malformaciones congénitas (3,9 a 4,1 % entre los lactantes expuestos(6) frente a 3 % en la población general)(7) y de tamaño pequeño para la edad gestacional.8. Mientras tanto, los riesgos teratogénicos para la gran mayoría de los otros medicamentos anticonvulsivos siguen siendo desconocidos(2), y el ritmo de avance es dolorosamente lento. La necesidad de realizar más investigaciones sobre los efectos de estos agentes en el desarrollo fetal se ve subrayada por los costos sustanciales asociados con la exposición fetal a medicamentos. Los costos financieros de por vida de los déficits cognitivos relacionados con la exposición fetal al valproato sólo en los Estados Unidos en 2006 se estimaron en 626 millones de dólares.9.
Las preocupaciones sobre la exposición fetal a medicamentos se extienden más allá de los medicamentos anticonvulsivos. Aunque un gran estudio de cohorte mostró que el 73% de las mujeres embarazadas toman medicamentos recetados (excluyendo vitaminas, suplementos y vacunas)(10), sólo una pequeña fracción de los medicamentos se prueba adecuadamente y se etiqueta con información de seguridad para su uso durante el embarazo. Los padres merecen comprender los riesgos fetales de sus medicamentos para mejorar los resultados de sus hijos.
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