La analogía de Platón sobre lo que «siempre es pero nunca llega a ser» y lo que «llega a ser pero nunca es» también encuentra un paralelo intrigante en el mundo de las células madre. Estas células tienen la capacidad única de permanecer latentes durante toda la vida de una persona, sin alcanzar su máximo potencial (lo que nunca llega a ser), o pueden diferenciarse en otros tipos celulares (lo que llega a ser), pero en ese proceso de diferenciación, ya no conservan su identidad como células madre.
Una característica extraordinaria de las células madre es su capacidad de autorrenovación, que les permite dividirse sin perder su naturaleza fundamental. Sin embargo, la desregulación de esta autorrenovación, que puede ocurrir durante el envejecimiento o en respuesta a factores ambientales, puede desencadenar el cáncer.
Aunque todas las células del cuerpo pueden adquirir mutaciones, solo las células madre tienen el potencial de convertirse en las raíces del cáncer. Los datos sugieren que las células madre precancerosas se originan a partir de células madre de tejido que han acumulado mutaciones clonales y han perturbado la homeostasis normal del tejido. Esto se ilustra en trastornos como las neoplasias mieloproliferativas y los síndromes mielodisplásicos, donde las células madre preleucémicas adquieren resistencia a la apoptosis(muerte celular programada, un evento fisiológico), aseguran su longevidad y evaden las respuestas inmunitarias, lo que finalmente da lugar a la generación de células madre de leucemia autorrenovables que promueven la resistencia a la terapia en la leucemia mieloide aguda(1-5)
Dado que las células madre cancerosas son responsables de la resistencia a la terapia, interrumpir la generación de células madre cancerosas a partir de células madre precancerosas puede convertirse en una estrategia efectiva para inducir remisiones duraderas.
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Para que estas estrategias de intercepción sean exitosas, es importante determinar si los tejidos con células madre forman clones de células madre precancerosas, comprender cómo evolucionan estas células en diferentes tejidos y buscar enfermedades causadas por clones que aún no se han transformado completamente en cáncer invasivo. Además, los mecanismos relacionados con la edad y la inflamación que contribuyen a la generación y transformación de células madre precancerosas aún son un misterio en muchos tipos de cáncer humano.(1-5).
Hematopoiesis clonal y generación de células madre de preleucemia
El primer experimento que llevó al aislamiento de las células madre hematopoiéticas (HSC) realizado por Till y McCulloch(5) demostró que una sola célula de la médula ósea podía generar colonias de células mieloides y eritroides. En otro estudio importante, Becker et al.(6) descubrieron que las colonias en el bazo con características mieloides (pero no linfoides) podían ser causadas por células individuales. Posteriormente, Nakorn et al.(7) encontraron que las unidades formadoras de colonias en el bazo provenían principalmente de progenitores mieloides comunes y progenitores multipotentes en lugar de HSC. Con el tiempo, las HSC se aislaron tanto en ratones(8) como en humanos(9), y se identificaron células progenitoras que, a través de etapas de diferenciación, producen células sanguíneas maduras. Esto permitió analizar el papel potencial de las HSC en enfermedades, tanto clínica como experimentalmente.
Enfocándonos en las HSC y la formación de sangre como modelo principal, exploramos las consecuencias de la autorrenovación de las células madre en los tejidos durante el envejecimiento,(10) el cáncer y el desarrollo del cáncer. Examinamos los cambios fisiopatológicos relacionados con el envejecimiento y la inflamación en las células madre y cómo estos procesos contribuyen al desarrollo del cáncer.
Es importante destacar que solo las HSC tienen la capacidad de regenerarse a sí mismas y mantener la formación de sangre durante toda la vida en receptores de trasplantes. Sin embargo, las HSC representan solo alrededor del 1/100,000 de las células presentes en la médula ósea. Además, las HSC se mueven lentamente desde la médula ósea hacia la sangre y luego regresan a la médula ósea utilizando sistemas de señalización, lo que permite una hematopoiesis sostenida en diferentes huesos(11).
Datos sugieren que el envejecimiento de las HSC puede acelerarse debido a mutaciones en el ADN somático que ocurren en etapas tempranas de la vida. Además, el proceso gradual de adquirir mutaciones relacionadas con la edad, conocido como hematopoiesis clonal(12), puede ser reemplazado más tarde en la vida por clones mutados en genes de empalme que se dividen más rápidamente y que forman una jerarquía oligoclonal, lo que finalmente puede dar lugar a una malignidad (12,13).
En ratones y humanos, después del nacimiento, existen al menos dos subpoblaciones de células madre hematopoiéticas (HSC) que generalmente están inactivas: las HSC equilibradas y con tendencia hacia el linaje linfoide, que predominan en las primeras etapas de la vida, y las HSC con tendencia hacia el linaje mieloide, que se vuelven más prominentes en la vejez, especialmente en entornos protectores como los nichos celulares(9,14,15).
Durante los períodos en los que no se están dividiendo, las HSC pueden acumular mutaciones que provocan roturas en las hebras de su ADN, lo cual se mide mediante la formación de focos de γ-H2AX (una forma modificada de la histona H2A, miembro X de la familia de histonas)(16). Cuando se fuerza a estas HSC a entrar en el ciclo celular mediante señales químicas, avanzan gradualmente desde una etapa G0 a una larga etapa G1, en la que se activan la mayoría de los sistemas de reparación del ADN. La entrada en la fase S, en la que ocurre la replicación del ADN, sucede aproximadamente 30 horas después de iniciar el ciclo celular, y prácticamente todas las HSC producen clones(16). Los genes que se expresan en niveles más altos en las HSC de ratones de edad avanzada suelen estar relacionados con translocaciones leucemogénicas en humanos, lo que sugiere una reparación deficiente de roturas de doble cadena del ADN en genes que comparten ubicaciones de transcripción. Se cree que las células T y B de memoria que transportan información sobre patógenos locales y su resistencia también desempeñan un papel en este proceso. Además, las HSC con tendencia hacia el linaje mieloide promueven la inflamación y son influidas por ella(17).
Las mutaciones clonales en los reguladores de las HSC(18-23 )que resultan en una diferenciación sesgada hacia el linaje mieloide, una pérdida parcial de la inactividad y una tendencia a migrar hacia nichos extramedulares, como el bazo, pueden conducir al desarrollo de neoplasias mieloproliferativas. Por ejemplo, una mutación activadora en la proteína JAK2 (Janus quinasa 2), que normalmente se une a receptores de tirosina quinasa en respuesta a señales de citocinas, puede dar lugar a neoplasias mieloproliferativas. Se ha demostrado que la mutación JAK2 (JAK2 V617F) activa este proceso a través de STAT3 (transductor de señal y activador de la transcripción 3) incluso en ausencia de citocinas(20). Estas mutaciones pueden contribuir al desarrollo de enfermedades como la leucemia mielomonocítica crónica, la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis a partir de linajes de HSC con un sesgo hacia el linaje mieloide(18).
Estas neoplasias mieloproliferativas pueden evolucionar hacia la leucemia mieloide aguda (AML) secundaria. Investigaciones clínicas recientes sobre estas neoplasias muestran que las mutaciones en el ARN mensajero (mRNA) de la apolipoproteína B de la citosina desaminasa, subunidad catalítica de la enzima editora 3C (APOBEC3C), causadas por mutaciones en el ADN que convierten citosina a timina (C→T), impulsan una mayor proliferación clonal en estas neoplasias mieloproliferativas. Además, la población de células madre mieloides expandidas adquiere la capacidad de autorrenovarse mediada por ADAR1 (adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN 1) y experimenta cambios epitranscriptómicos en la edición del ARN de adenosina a inosina (A→I) después de una señalización prolongada de citocinas inflamatorias(24,25).
Muchos trastornos que comienzan con las células madre hematopoiéticas experimentan cambios genéticos y epigenéticos progresivos que eventualmente pueden llevar a la transformación leucémica. Las poblaciones anómalas de células madre precancerosas pueden dar lugar a enfermedades sanguíneas que se manifiestan en la edad adulta, pero solo una fracción de estas células clonales pasa a convertirse en células madre de leucemia que impulsan la propagación de la leucemia y la resistencia a la terapia. Las células madre de leucemia funcionalmente definidas se identificaron por primera vez en el caso de la AML, que es uno de los cánceres más agresivos que afectan a las células productoras de sangre. Se descubrió que las células CD34+CD38lo en la médula ósea de la AML pueden transferir la enfermedad y contienen células madre de leucemia,(26), mientras que las células AML1-ETO preleucémicas se encuentran en la etapa CD34+CD38-CD90+ HSC y su progenie leucémica. Las células madre se encuentran en la etapa progenitora multipotente CD34+CD38−CD90−(27). También se ha informado que las células madre de leucemia CD34− están presentes en casos de AML con mutación en NPM1(28). Las mutaciones iniciales ocurren en las HSC, que, como células autorrenovables, pueden generar clones que eventualmente se convierten en clones precancerosos y células progenitoras multipotentes de leucemia(27,29). Es posible que el evento mutacional inicial ocurra en las HSC y permanezca inactivo en estas células autorrenovables hasta un momento posterior. Estos eventos mutacionales conducen a la formación de células madre de leucemia(1,9).
En el caso de la leucemia mieloide crónica (LMC), las células precancerosas surgen en la etapa de las HSC en un entorno caracterizado por una regulación positiva de las citocinas inflamatorias en el nicho de las HSC(30). Las células mieloides que emergen durante la fase de crisis blástica son descendientes del clon en la etapa de progenitor de monocitos y granulocitos, y a menudo han experimentado una translocación que activa la autorrenovación, involucrando la proteína β-catenina. Además, estas células han experimentado un incorrecto splicing en el dominio quinasa del exón 8 de GSK3β (glucógeno sintasa quinasa 3 beta), una enzima que normalmente regula la β-catenina en el citoplasma, lo que lleva a su degradación. El splicing incorrecto de GSK3β permite que la β-catenina no fosforilada entre en el núcleo y actúe como un factor de transcripción que induce la autorrenovación(30).
Investigaciones adicionales han revelado que la transformación maligna de progenitores mieloides humanos preleucémicos en células madre de leucemia con capacidad de autorrenovación se acelera a través de la desregulación del proceso de empalme prosobrevivencia(31) y la activación impulsada por citocinas inflamatorias de la isoforma de la enzima de edición de ARN ADAR1p150(32). Específicamente, la sobreexpresión de ADAR1p150 reduce la biogénesis de microARN reguladores de la autorrenovación y la supresión de tumores(33), y altera la progresión a través del ciclo celular(34). Se ha relacionado a ADAR1 con la evasión inmune y la resistencia a la terapia en más de 20 tipos de cáncer diferentes(35,36). Otro gene, ROR1 (receptor huérfano similar a la tirosina quinasa 1), que está activo durante el desarrollo embrionario, también se ha vinculado con la autorrenovación de las células madre del cáncer y la recaída temprana después de la terapia. Su alta expresión en células de leucemia linfocítica crónica se asocia con un mal pronóstico(37).
En el caso de los síndromes mielodisplásicos, la mayoría, si no todas, las HSC pertenecen a un solo clon que proviene de una sola célula. Algunas de estas células tienen anomalías cromosómicas que causan la enfermedad y marcan los clones(38). En la etapa de progenitores granulocitos-macrófagos u otros progenitores, las células expresan señales de «cómeme», como la calreticulina en su superficie celular, lo que lleva a la fagocitosis de precursores de glóbulos rojos, plaquetas o neutrófilos, causando trastornos de insuficiencia de la médula ósea(2).
Mutaciones de conductor y pasajero
La diferencia entre mutaciones de conductor y pasajero también es relevante. Los primeros descubrimientos de oncogenes se basaron en estudios de retrovirus y la transferencia de ADN a fibroblastos inmortalizados en cultivos de tejidos(39-42). Sin embargo, se ha descubierto que la acción de los oncogenes por sí sola puede ser insuficiente y requerir otros eventos mutacionales o epigenéticos. Esto plantea preguntas sobre qué células normales inician el proceso para desarrollar una población completamente potente de células cancerosas in vivo y si hay eventos específicos y un orden en serie de eventos que transforman una población normal en una célula cancerosa.
La evidencia de que los transcripts BCR-ABL1 y JAK2 V617F se expresan en las HSC(20,30) y dan inicio a la fase crónica en la leucemia mieloide crónica (LMC) y neoplasias mieloproliferativas como la policitemia vera(18,20), respectivamente, resalta la importancia de que las células de larga vida adquieran mutaciones. La transformación maligna de su progenie impulsa la transición a la fase de crisis blástica, lo que sugiere que el tipo de célula y la secuencia temporal de mutaciones y cambios epigenéticos determinan la velocidad de progresión hacia el cáncer(1,2,43).
En pacientes con leucemia mieloide aguda (AML), se ha realizado un seguimiento directo de los clones de células madre hematopoiéticas (HSC) en la médula ósea. Las células madre de leucemia se han identificado en el subconjunto CD90− de células CD34+CD38loLin−, junto con otros marcadores de células madre de leucemia, pero no marcadores de HSC. La secuenciación del exoma de las leucemias ha llevado a la identificación de mutaciones que no estaban presentes en las células T de larga vida en la misma persona. Estas mutaciones se utilizaron para identificar mutaciones somáticas específicas de células madre de leucemia en cada paciente. Luego, se crearon cebadores de ADN que abarcaban estas mutaciones y se analizaron las HSC de médula ósea de los mismos pacientes, una HSC o un clon de HSC a la vez, para determinar si las supuestas mutaciones conductoras o pasajeras estaban presentes en la célula objetivo. Esta prueba de mutaciones de HSC individual permitió a los investigadores descubrir el orden de las mutaciones, que incluían oncogenes clásicos como FLT3-ITD (que activa el receptor tirosina quinasa FLT3 en ausencia de citocinas), KRAS, NRAS y β-catenina(48). Otras mutaciones recurrentes se encontraron en TET2 (con pérdida de función), DNMT3A, e IDH1 e IDH2 (con función alterada), así como en ASXL1, NPM1 y CTCF2(49,50).
La evidencia emergente sugiere que el tipo de célula y la secuencia temporal de mutaciones y alteraciones epigenéticas son cruciales para la transformación leucémica(44,51). En la mayoría de las leucemias estudiadas hasta ahora, se observa una pérdida o alteración de la función de enzimas importantes para abrir o cerrar la cromatina, como TET2 e IDH1 o IDH2, o para inhibir la diferenciación, como DNMT3A y ASXL1. Estas mutaciones impulsoras aumentan la prevalencia de HSC mutadas en detrimento de las HSC normales, posiblemente permitiendo la proliferación de HSC pero inhibiendo su diferenciación. De hecho, se ha encontrado que los clones de hematopoiesis clonal en expansión derivan de mutaciones únicas en TET2, DNMT3A o ASXL1, todas las cuales también se han observado como mutaciones iniciadoras en estudios de AML(46).
Uno de los resultados más sorprendentes de estos eventos preleucémicos en la expansión de clones de HSC es que el orden de las mutaciones no parece ser aleatorio, a pesar de que los procesos mutacionales en sí lo sean en gran medida. En más de 30 casos de AML estudiados, los reguladores epigenéticos que afectan la apertura y cierre de la cromatina fueron los primeros en iniciar el clon exitoso de HSC, mientras que los eventos finales que llevaron al clon de preleucemia a convertirse en una célula madre de leucemia en una etapa de progenitor fueron los oncogenes clásicos como NRAS, KRAS y FLT3-ITD. Estos oncogenes generalmente aparecieron en la fase final y se asociaron con la transición del clon HSC de preleucemia a un progenitor multipotente posterior o a una célula madre de leucemia progenitora de granulocitos-macrófagos, ninguno de los cuales se encuentra en el nicho de HSC candidato ni se ve afectado por él. Por lo tanto, aunque los procesos de mutación en sí mismos son aleatorios, en estos casos de AML, parecen no ser aleatorios en términos de secuencia y orden de eventos. Además, estos clones regulan positivamente el CD47 antifagocítico y contrarrestan la señal pro-fagocítica de la calreticulina, lo que parece ser un cambio epigenético permanente en el clon(12). CD47 se expresa en muchos cánceres(52).
La regulación positiva de CD47 ocurre más tarde en el desarrollo precanceroso y protege a las células de ser eliminadas. La regulación positiva de las señales de ‘no me comas’ permite que las células madre de un tejido específico experimenten cambios en sus genes y se multipliquen, lo que contribuye a los cánceres de la sangre.
En el cáncer de mama inflamatorio, la activación de una vía de señalización llamada TNF-factor nuclear κB induce una regulación positiva de CD47, lo que resalta la importancia de la inflamación para que el cáncer evite el sistema inmunológico.
Generación de células madre precancerosas e inflamatorias dependientes del huésped
Además de la mutación del ADN somático en las células madre y las vías que conducen a la evolución precancerosa debido a la radiación y la exposición a sustancias tóxicas (54), la inflamación puede llevar a la formación de células madre precancerosas a partir de células madre tisulares y progenitoras (3,46). La inflamación crónica ha estado vinculada durante mucho tiempo con el envejecimiento acelerado de los tejidos, especialmente en el sistema hematopoiético (55). Este proceso inflamatorio es provocado por una señalización prolongada de citoquinas inflamatorias que promueven el envejecimiento acelerado de las células madre (55) y la generación de células madre precancerosas. Recientemente, se ha destacado el papel de factores tanto macroambientales como microambientales en la inflamación de las células madre hematopoiéticas y otras células madre específicas del tejido, como importantes contribuyentes a la formación de células madre precancerosas y su evolución hacia células madre malignas autorrenovables que evaden la respuesta inmunitaria del huésped. Sin embargo, aún no se comprende completamente cómo la inflamación de las células madre contribuye a la pérdida de la homeostasis tisular y al desarrollo precanceroso.
A pesar de que las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del huésped evolucionaron en parte para proteger a las células madre y otras células involucradas en la homeostasis tisular de patógenos virales y bacterianos, la activación crónica del sistema inmunológico se asocia con una señalización sistémica impulsada por citocinas proinflamatorias como el TNF-α, el interferón (α, β y γ), e interleucinas 1 y 6 (56,57), causada por células T activadas, macrófagos residentes en tejidos y, en algunos casos, fibroblastos patógenos (23). Tanto los modelos de ratón como los sistemas modelo humanizados han demostrado que el envejecimiento está relacionado con una disminución en la capacidad de respuesta de los neutrófilos (55) y una reducción en la producción de receptores tipo peaje en los macrófagos, así como de quimiocinas y citocinas, lo que resulta en una disminución del potencial proliferativo de las células T y una reducción de la actividad de las células (killer) asesinas naturales, lo que podría llevar a una disminución de la vigilancia inmunitaria contra los clones precancerosos (2).
La evasión de la eliminación celular programada en las células madre hematopoiéticas (CMH) puede ser un factor contribuyente en la aparición de cáncer y otras enfermedades en otras células madre de tejidos. Por otro lado, algunos aspectos de la inmunidad aumentan con la edad, como se evidencia en el aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias por parte de las células mononucleares de sangre periférica en personas mayores en comparación con personas jóvenes, especialmente en respuesta a estímulos in vitro (58). Además, se ha observado un aumento en los niveles de interleucina-6 en personas mayores de 85 años (59).
La inflamación puede inducir una mutagénesis enzimática que está regulada por la activación de enzimas de edición de ADN específicas de primates, como APOBEC3 (apolipoproteína B mRNA, polipéptido de edición catalítica similar a 3), y la edición de ARN inducida por ADAR1 (25). Estas enzimas dependientes de la inflamación pueden impulsar el desarrollo del cáncer (25). De hecho, se ha demostrado que la activación prolongada de una desaminasa como APOBEC3 en respuesta a señales crónicas de citoquinas proinflamatorias induce mutaciones C→T, lo que promueve la mutagénesis somática clonal en poblaciones de células madre (25, 54, 58). Además, investigaciones innovadoras han demostrado que la sobreexpresión de la subunidad catalítica 3A de la enzima editora de ARN de la apolipoproteína B (APOBEC3A) puede inducir inestabilidad cromosómica en modelos murinos de adenocarcinoma ductal pancreático genético y en células tumorales humanas. Esto resulta en la activación de STING (estimulador de genes de interferón) y aumenta el potencial metastásico dependiente (60). La secuenciación comparativa del genoma completo de CMH purificadas y células maduras en la saliva de pacientes con neoplasias mieloproliferativas sugiere que las mutaciones epigenéticas preexistentes pueden predisponer a una señalización crónica de citoquinas que apoya la inflamación, la hematopoiesis clonal y la formación de células madre precancerosas (25, 61).
Las mutaciones clonales del ADN somático en genes modificadores epigenéticos, como TET2 y DNMT3A, en poblaciones de células madre, aumentan los riesgos de desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA) y fallecer por causas cardiovasculares (46). La complejidad de la dominancia de las células madre clonales se ha vuelto evidente gracias a imágenes de alta resolución y secuenciación celular única, que muestran que algunas mutaciones en genes relacionados con el factor de empalme surgen más adelante en la vida y proporcionan una mayor ventaja competitiva clonal y potencial para el desarrollo de LMA, en comparación con las mutaciones clásicas de genes modificadores epigenéticos (46). Sin embargo, la propensión a desarrollar LMA varía sustancialmente de una persona a otra, con una rápida progresión hacia el cáncer en algunas personas pero no en otras. Esto sugiere que las exposiciones ambientales del huésped, los factores del estilo de vida y la disfunción inmune también pueden influir en la trayectoria de estas guerras de clones de células madre (46).
Aunque se ha demostrado que la desregulación del empalme de ARN impulsa la formación de neoepítopos, el empalme alternativo de reguladores de las vías de autorrenovación y supervivencia, como GSK3β (62), miembros de la familia BCL2 (31), ADAR1 (24, 63) y STAT3 (25), puede facilitar la evolución desde el estado de células madre precancerosas a células madre malignas autorrenovables en condiciones como la leucemia mieloide crónica, las neoplasias mieloproliferativas y el mieloma múltiple (24, 36). Se ha demostrado que la inhibición de BCL2 reduce la fosforilación oxidativa, un proceso que normalmente impulsa las poblaciones de células madre leucémicas en la leucemia mieloide aguda, lo que sugiere la posibilidad de enfocarse terapéuticamente en las células madre de leucemia (64, 65). Previamente se observó que la activación de ADAR1, una enzima de edición de ARN, impulsada por citocinas inflamatorias, inducía la progresión de las células progenitoras de neoplasias mieloproliferativas hacia células madre de leucemia autorrenovables que promovían la resistencia a la terapia en la LMA (32). Esta observación ha impulsado el desarrollo de moduladores de empalme de ARN e inhibidores de edición de ARN (25, 33, 34, 66) para tratar una amplia gama de cánceres hematológicos y tumores sólidos que evolucionan en microambientes inflamatorios que inducen una señalización prolongada de citocinas. Dado que se ha demostrado que la edición y metilación del ARN alteran la eficiencia de la traducción del ARN, los procesos transcriptómicos y epitranscriptómicos que causan cambios en la traducción del ARN podrían utilizarse para predecir la función y aptitud de las células madre en entornos precancerosos (67).
Mecanismos de envejecimiento y evolución precancerosa específicos del huésped
El deterioro fisiológico general asociado con el envejecimiento se está descifrando cada vez más desde una perspectiva molecular. Se ha sugerido que los mecanismos de envejecimiento pueden estar preprogramados, como se describe en investigaciones recientes que apuntan a la desrepresión de elementos repetitivos latentes específicos de primates y retrovirus endógenos humanos (68). Para comprender mejor los mecanismos que rigen los cambios moleculares relacionados con la edad, se han analizado 12 características interconectadas del envejecimiento (69). Es importante señalar que muchos de los mismos cambios moleculares, celulares y sistémicos que ocurren durante el envejecimiento también se observan en la progresión hacia el cáncer (1). Un ejemplo es el cambio en el microbioma del huésped relacionado con la edad (69), que es de particular interés debido a la posible influencia de los microbios en la maduración de las células madre malignas (70). Además, la edición de ADN y ARN, que depende de la inflamación y es desencadenada por las desaminasas ADAR1 y APOBEC3C, también merece una atención más detallada como posible impulsor de las células madre precancerosas.
Conclusiones
Los avances significativos en la secuenciación completa del genoma y el ARN de las células madre, junto con las tecnologías de genómica unicelular, la transcriptómica y proteómica espacial, así como los análisis funcionales que evalúan las respuestas de las células madre de tejidos ante diferentes exposiciones ambientales, han proporcionado conocimientos esenciales sobre los factores genéticos intrínsecos y los impulsores ambientales del envejecimiento de las células madre y la formación de estados precancerosos (67, 71). A pesar de que se cree que la disminución actual de la actividad de las células madre relacionada con la edad es principalmente intrínseca (1), estamos planteando la idea de que las exposiciones ambientales externas serán cada vez más relevantes para acelerar el envejecimiento de las células madre en tejidos humanos y la generación de células madre precancerosas (3, 72-76). Una razón para este papel en aumento de las exposiciones ambientales es que la longevidad humana ha aumentado gracias a los avances en la detección temprana y el tratamiento del cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Además, la propagación global de patógenos está contribuyendo a respuestas inflamatorias agudas y crónicas, incluidas aquellas que probablemente sean responsables de la generación de células madre hematopoiéticas con sesgo hacia la línea mieloide. La disfunción inmune también está siendo inducida por el envejecimiento acelerado en entornos que someten a las células madre a estrés, como las condiciones de microgravedad.
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Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PhD.