Kowdley et al.(1) y Hirschfield et al.(2) informan resultados de los ensayos de elafibranor y seladelpar, respectivamente, para el tratamiento de la colangitis biliar autoinmune, una enfermedad hepática crónica que afecta los conductos biliares. Ambos fármacos son agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) y los resultados respaldan su uso como tratamientos de segunda línea.
¿Qué es la colangitis biliar autoinmune?
La colangitis biliar autoinmune es una enfermedad hepática autoinmune que se caracteriza por inflamación en los tractos porta y muerte de las células epiteliales biliares (colangiocitos) en los pequeños conductos biliares. Es causada por factores genéticos, epigenéticos y ambientales .5 .Durante el lento avance de esta enfermedad crónica, el número de conductos biliares disminuye, lo que en última instancia causa colestasis , un factor clave en la progresión de la enfermedad y en el desarrollo de fibrosis y cirrosis. La mayoría de los pacientes que reciben un diagnóstico de colangitis biliar primaria tienen entre 40 y 60 años de edad, y las mujeres tienen mayor riesgo de padecer el trastorno que los hombres. Las características clínicas destacadas de la colangitis biliar autoinmune son fatiga, prurito e ictericia progresiva.
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¿Por qué se utilizan las medidas de la función hepática como criterios de valoración?
Dada la lenta progresión de la enfermedad hepática y la baja prevalencia de colangitis biliar autoinmune, es un desafío diseñar ensayos clínicos con poder estadístico adecuado y eventos clínicos como puntos finales. Por lo tanto, los marcadores bioquímicos séricos se utilizan actualmente como criterios de valoración sustitutos en los ensayos clínicos. Los niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina pueden predecir los resultados (trasplante de hígado o muerte) en pacientes con colangitis biliar autoinmune .7.
¿Qué fármacos existentes se utilizan para tratar la colangitis biliar autoinmune?
El ácido ursodesoxicólico es el tratamiento de primera línea; retarda los procesos bioquímicos y la progresión histológica de la enfermedad. Sin embargo, entre el 30 y el 40% de los pacientes no responden al fármaco y tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad y un mal resultado. Por tanto, es importante la disponibilidad de terapias de segunda línea para estos pacientes. El ácido obeticólico, un análogo de los ácidos biliares, ha sido aprobado como tratamiento de segunda línea para la colangitis biliar autoinmune. Sin embargo, no está aprobado su uso en pacientes con cirrosis descompensada y el prurito es un molesto efecto secundario.8.
¿Qué es un PPAR?
Los PPAR son miembros de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando e incluyen PPAR-α, PPAR-δ y PPAR-γ. Al unirse al ligando, los PPAR forman heterodímeros con el receptor de retinoide X e inducen la transcripción de genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos, el metabolismo de la glucosa y la inflamación.6. Los PPAR también pueden suprimir la transcripción de genes inflamatorios . PPAR-α se expresa principalmente en hepatocitos en el hígado, mientras que PPAR-δ tiene expresión ubicua, incluso en hepatocitos, macrófagos (células de Kupffer), células estrelladas y colangiocitos en el hígado. Los agonistas de PPAR han surgido como terapias potenciales para la colangitis biliar autoinmune y otros trastornos hepáticos colestásicos.9.
¿Cómo funcionan elafibranor y seladelpar en la colangitis biliar autoinmune?
Elafibranor es un agonista dual de PPAR-α y PPAR-δ, y seladelpar es un agonista selectivo de PPAR-δ . Los agonistas de PPAR-α y PPAR-δ modulan varias vías complementarias. Un mecanismo clave para ambos fármacos en el tratamiento de la colangitis biliar autoinmune es la supresión de la síntesis de ácidos biliares, como lo demuestran los niveles más bajos del precursor de ácidos biliares C4 y los ácidos biliares séricos totales. Además, también se sabe que el agonismo de PPAR-α reduce la toxicidad de los ácidos biliares y reduce la absorción de ácidos biliares por los hepatocitos .4. Estas notables características anticolestáticas son fundamentales para la eficacia de estos medicamentos. En los ensayos actuales, elafibranor y seladelpar dieron como resultado perfiles lipídicos mejorados, lo que podría estar mediado por su conocida inducción del factor de crecimiento de fibroblastos 21(10). Aunque el agonismo de PPAR-α redujo la fibrosis hepática en modelos preclínicos, solo seladelpar redujo la rigidez y la fibrosis del hígado en pacientes con colangitis biliar autoinmune.
Dado que La colangitis biliar autoinmune es una enfermedad autoinmune, los medicamentos inmunomoduladores como el uso de Deflazacort, azatioprina y Ursofalk han mostrado muy buenos beneficios clínicos. Los agonistas de PPAR-α y PPAR-δ tienen propiedades antiinflamatorias y afectan la inmunidad tanto innata como adaptativa al cambiar los macrófagos de un fenotipo inflamatorio a uno antiinflamatorio y al suprimir la polarización de las células T auxiliares tipo 1. El agonismo de PPAR-α induce la diferenciación de las células T reguladoras, mientras que el agonismo de PPAR-δ suprime la polarización de las células T auxiliares tipo 1(6,7) . Actualmente, se desconoce hasta qué punto estas propiedades antiinflamatorias contribuyen al efecto beneficioso de cada fármaco, aunque ambos fármacos redujeron los niveles de IgM e IgG totales (marcadores de activación inmune) en pacientes con colangitis biliar autoinmune, y seladelpar disminuyó los niveles de alta sensibilidad de la Proteína C-reactiva. Fundamentalmente, para los pacientes con colangitis biliar autoinmune, seladelpar alivió eficazmente el prurito, aunque el mecanismo molecular específico aún se desconoce.
¿Qué sigue?
Aunque el ácido ursodesoxicólico seguirá siendo la terapia de primera línea, están aumentando las opciones de medicación para los pacientes que no responden. Los pacientes con colangitis biliar autoinmune y un alto riesgo de progresión de la enfermedad podrían beneficiarse de una terapia combinada temprana( ver arriba). Además, los pacientes con fibrosis hepática preexistente enfrentan un riesgo elevado de una respuesta inadecuada, incluso con una terapia combinada. En tales casos, la introducción de un fármaco antifibrótico puede no sólo retrasar la progresión de la enfermedad sino también revertir potencialmente la fibrosis existente. También, sería muy deseable llevar a cabo estudios comparativos entre elafibranor/sedalerpar vs la combinación de dosis bajas de Deflazacort, Azatioprina y ac. Ursodeoxicólico (ursofalk) en ensayos clinicos de larga duración para ver cuál esquema es más efectivo en el ralentar el progreso de la enfermedad y la fibrosis hepática.
Referencias Bibliográficas
- 1
Kowdley KV, Bowlus CL, Levy C, et al. Efficacy and safety of elafibranor in primary biliary cholangitis. N Engl J Med 2024;390:795-805. - 2
Hirschfield GM, Bowlus CL, Mayo MJ, et al. A phase 3 trial of seladelpar in primary biliary cholangitis. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2312100. - 3
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