Ronald Palacios Castrillo
Resumen
La contribución de los factores genéticos y no genéticos del huésped a las diferencias inmunológicas en los seres humanos sigue en gran medida indefinida. Piasecka,et.,al (PNAS.https://doi.org/10.1073/pnas.1714765115), generaron perfiles transcripcionales inmunes inducidos por bacterias, hongos y virus en una cohorte equilibrada por edad y sexo de 1000 individuos sanos y buscaron los determinantes de la variación de la respuesta inmune.
Descubrieron que la edad y el sexo afectaban la respuesta transcripcional de la mayoría de los genes relacionados con el sistema inmunológico, siendo los efectos de la edad más específicos del estímulo en relación con los efectos del sexo, que se compartían en gran medida entre las condiciones.
Aunque poblaciones de células específicas mediaron los efectos de la edad y el sexo en la expresión genética, incluidas las células T CD8+ para la edad y las células T CD4+ y los monocitos para el sexo, detectaron un efecto directo de estos factores intrínsecos para la mayoría de los genes inmunes.
El mapeo de los loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) reveló que los factores genéticos tenían un efecto más fuerte en la regulación de los genes inmunes que la edad y el sexo, pero afectaban a un número menor de genes.
Es importante destacar que los autores identificaron numerosas variantes genéticas que manifestaron sus efectos reguladores exclusivamente en la estimulación inmune, incluido un regulador maestro específico de Candida albicans en el locus CR1.
Estos eQTL de respuesta se enriquecieron en variantes asociadas a enfermedades, particularmente para trastornos autoinmunes e inflamatorios, lo que indica que las diferencias en el riesgo de enfermedad pueden resultar de variantes reguladoras que ejercen sus efectos solo en presencia de estrés inmunológico.
En conjunto, este estudio cuantifica los efectos respectivos de la edad, el sexo, la genética y la heterogeneidad celular sobre la variabilidad interindividual de las respuestas inmunes y constituye un recurso valioso para una mayor exploración en el contexto de diferentes riesgos de infección o resultados de enfermedades.
En Detalle
Desentrañar las contribuciones de los factores ambientales y del huésped a la variabilidad interindividual en las respuestas inmunes es crucial para comprender la patología inmune.
La investigación inmunológica ha descuidado en gran medida el concepto de heterogeneidad interindividual, pero ahora existe un creciente interés biomédico en los estudios de la variación de la respuesta inmune y sus determinantes en poblaciones sanas , una estrategia conocida como inmunología de sistemas o poblaciones.
Estudios recientes basados en cohortes han arrojado luz sobre cómo los factores genéticos y no genéticos del huésped, incluidas las variables ambientales (p. ej., estacionalidad anual, nutrición, infecciones latentes) y la variación de la microbiota comensal, impulsan la plasticidad de las respuestas inmunes.
Por ejemplo, los factores intrínsecos, como la edad y el sexo, tienen un impacto en los fenotipos celulares y moleculares, como los niveles de proteínas y células inmunes , y las variantes genéticas también representan una fracción significativa de la variación observada de estos factores inmunes.
En términos de expresión genética, las respuestas inmunes varían marcadamente entre individuos y poblaciones , pero el alcance de esta variación y sus impulsores apenas están comenzando a aclararse .
Estudios recientes de sangre total han demostrado que la edad y el sexo afectan fuertemente la expresión genética en el estado basal . Asimismo, la variación genética es una fuente importante de variabilidad en la expresión genética.
El mapeo de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL; variantes genéticas que afectan la variación de la expresión génica) se ha convertido en un enfoque importante en la medicina traslacional , a medida que se reconoce cada vez más que las variantes reguladoras contribuyen al riesgo de enfermedades complejas.
Los eQTL son particularmente informativos en estudios de fenotipos inmunes, en los que las interacciones entre factores genéticos y ambientales, como la infección, pueden ser necesarias para las manifestaciones fenotípicas.
En este contexto, en los últimos años se han identificado miles de eQTL que solo aparecen después de un desafío inmunológico (es decir, eQTL de respuesta) , estableciendo supuestos vínculos funcionales entre los fenotipos de expresión y los rasgos del organismo, como la inmunidad a la infección.
Además, datos recientes sugieren que los eQTL de respuesta inmune desempeñan un papel importante en la arquitectura genética de las enfermedades humanas .
A pesar de la importante contribución de los estudios de inmunología de sistemas a una mayor comprensión de la variación del sistema inmunológico humano , aún quedan cuestiones importantes por explorar sistemáticamente.
Falta la investigación de cómo los factores intrínsecos afectan la variación de la expresión genética en la infección, pero esto es fundamental para comprender las desigualdades observadas entre individuos de diferentes edades y sexos en las respuestas inmunes y el riesgo de enfermedad.
Además, la mayoría de los estudios se han centrado en tipos de células aisladas tratadas con agonistas únicos y no han cuantificado conjuntamente la influencia de los impulsores genéticos y no genéticos de la variación de la expresión génica sobre la estimulación inmune o la infección en un entorno multicelular.
En este estudio, Piasecka y colegas adoptaron un enfoque integrador, combinando datos genéticos, transcriptómicos y citométricos. Generaron 7.000 perfiles transcripcionales inmunes para muestras de sangre completa, después de estimulación con una amplia gama de microbios, de 1.000 individuos sanos de ascendencia europea estratificados por edad (20 a 69 años, 200 por década) y sexo (500 mujeres, 500 hombres).
Este diseño experimental equilibrado brindó una oportunidad única para delinear los efectos respectivos de la edad, el sexo y los factores genéticos y de la variación inherente en las poblaciones de células inmunes sobre la variabilidad interindividual de las respuestas inmunes a la infección.
Al hacerlo, este estudio sienta las bases para futuras estrategias clínicas de medicina de precisión que puedan estratificar grupos de pacientes según la edad, el sexo o los antecedentes genéticos.
Utilizando un enfoque de inmunología de sistemas en una cohorte de 1000 individuos sanos diseñada específicamente para la comprensión de la diversidad del sistema inmunológico humano, este estudio representa una investigación sistemática de las respectivas contribuciones de la edad, el sexo, la genética y la heterogeneidad celular a variación en las respuestas transcripcionales a la activación inmune.
Piesceka y colegas descubrieron que la variación de las poblaciones de células inmunitarias en la sangre total fue el principal impulsor de las diferencias interindividuales en las respuestas inmunitarias, y representó aproximadamente el 18% de la variación total en la expresión genética.
Los efectos de la edad y el sexo fueron en general moderados (<5% de la varianza total), consistentes con informes basados en la expresión en estado estacionario, pero estaban generalizados entre los genes inmunes y generalmente no estaban mediados por factores inmunes de la composición celular.
También encontraron que los efectos de la edad eran más específicos del estímulo en comparación con los del sexo.
Aunque estudios futuros con mayor potencia y la inclusión de donantes mayores de 70 años pueden proporcionar una visión más matizada de sus efectos respectivos, los resultados sugieren que la especificidad microbiana de los efectos de la edad puede estar impulsada por exposiciones ambientales que cambian a lo largo de la vida, mientras que los efectos sexuales son más constantes.
Las diferencias detectadas en los efectos de la edad entre los estímulos se hacen eco de estudios recientes, en los que se encontró que las frecuencias de las células inmunes eran más similares entre gemelos monocigóticos más jóvenes que entre los mayores y los individuos mayores presentaban inmunotipos más heterogéneos (es decir, poblaciones celulares, señalización celular y niveles de anticuerpos) que los donantes más jóvenes en personas no emparentadas con edades entre 8 y 89 años .
Piesckay colegas encontraron que los factores genéticos afectan a menos genes que la edad o el sexo, pero que los tamaños de sus efectos son más fuertes (aproximadamente 10% de la varianza total) .
Aunque la contribución de los factores genéticos a la variación de la expresión puede alcanzar valores aún más altos para genes o vías específicas, los hallazgos están de acuerdo con la influencia moderada de la genética en la configuración de la variación de otros rasgos inmunológicos, como las proporciones celulares .
Sin embargo, detectamos QTL locales y trans-eQTL para el 43 y el 42%, respectivamente, de los genes inmunes estudiados. Alrededor de 100 genes presentaron una respuesta inmune eQTL, lo que permitió la identificación de interacciones G × E en el contexto de la infección.
También se identificaron reguladores maestros de las respuestas inmunes, incluido el trans-eQTL en TLR1/6/10, que se detectó previamente en monocitos.
Así, se amplia la descripción de este efecto trans a las respuestas de sangre total a E. coli, BCG y, en menor medida, S. aureus y SEB, destacando este locus como una fuente importante de variación de la respuesta inmune a los desafíos bacterianos en los europeos.
Asimismo, el trans-eQTL detectado en el locus CR1 revela una fuente de variación relacionada con las respuestas a C. albicans. CR1 es un receptor para los productos de división C3b y C4b, opsoninas formadas como resultado de la activación del sistema del complemento. Tanto C. albicans como BCG desencadenan la escisión de C3 y C4, pero sólo C. albicans causa opsonización activa CR1.
Descubrieron también que la variación de CR1 regulaba la fuerza de las respuestas de IFNγ inducidas, las vías de señalización posteriores (JAK2/STAT1) y la posterior inducción de quimiocinas (CXCL10/CXCL9).
El SNP trans-eQTL también tuvo un efecto local en la expresión de CR1 , pero este efecto no pudo explicar toda la variación del efecto trans, tal vez reflejando una regulación temporal diferencial como se observó previamente para el gen IFNB1.
Las variantes CR1 se han asociado previamente con diferencias en la velocidad de sedimentación globular , que aumenta durante las infecciones por hongos.
Esto destaca la necesidad de estudios que evalúen el impacto clínico de la variación de CR1 sobre la susceptibilidad a las infecciones por hongos.
La cohorte estratificada por edad y sexo permitió a los investigadores explorar si las interacciones entre estas variables intrínsecas y los numerosos factores genéticos identificados afectan las respuestas inmunes.
Con la excepción de una interacción AGE × SNP para la expresión de SPP1 inducida por E. coli, no encontraron interacciones de edad o sexo con factores genéticos, contrariamente a informes recientes.
Esta discrepancia puede deberse al enfoque en las funciones inmunes y sugiere que los efectos de las variantes genéticas en la expresión de genes inmunes son constantes en todos los grupos de edad y entre sexos.
De acuerdo con este punto de vista, las interacciones previamente informadas entre la edad, el sexo y la genética no afectaron a los genes inmunes (con la excepción de NOD2) o no se identificaron en la sangre completa.
Una fracción no despreciable de la variación de la respuesta inmune sigue sin explicarse actualmente. Por lo tanto, la contribución de otros determinantes requiere investigación adicional, incluidos los efectos de las exposiciones ambientales, las modificaciones epigenéticas, las interacciones con la microbiota o el control genético más complejo.
En este contexto, la cuantificación de los efectos de los factores genéticos sobre la varianza de la respuesta inmune (es decir, aproximadamente 10% en promedio) debe considerarse como una estimación conservadora, especialmente si se consideran las muchas variantes regulatorias con tamaños de efecto pequeños que los análisis realizados no pueden detectar.