En los últimos meses, dos terapias de edición de RNA para enfermedades genéticas obtuvieron aprobación para ensayos clínicos, lo que generó esperanzas de tratamientos más seguros.
La edición de RNA está ganando impulso. Después de décadas de investigación básica sobre cómo manipular esta compleja molécula, al menos tres terapias basadas en la edición de RNA han entrado en ensayos clínicos o han recibido aprobación para hacerlo. Son los primeros en alcanzar este hito.
Los defensores de la edición de RNA han argumentado durante mucho tiempo que podría ser una alternativa más segura y flexible a las técnicas de edición del genoma como CRISPR, pero plantea importantes problemas técnicos.
Los científicos afirman que el lanzamiento de ensayos en humanos indica la creciente madurez y aceptación del campo. «Existe una comprensión mucho mayor de la tecnología de RNA, y eso se ha visto parcialmente mejorado por la vacuna de RNA y la pandemia de COVID», dice Andrew Lever, biólogo de la Universidad de Cambridge, Reino Unido. «El RNA se considera ahora una molécula terapéutica muy importante».
El RNA desempeña un papel crucial en la síntesis de proteínas: la información genética codificada en el DNA se transcribe en RNA mensajero (mRNA) antes de traducirse en proteínas. Las moléculas de RNA están compuestas de bloques de construcción llamados nucleótidos, cada uno de los cuales contiene una de cuatro bases o letras.
Terapias de RNA explicadas
Las técnicas de edición de RNA tienen como objetivo compensar mutaciones dañinas cambiando la secuencia del RNA, lo que permite sintetizar proteínas normales. La edición de RNA también puede aumentar la producción de proteínas beneficiosas.
A diferencia de la edición del genoma CRISPR, la edición del RNA no cambia los genes. Tampoco introduce cambios permanentes, porque las moléculas de RNA son transitorias. Esto significa que la duración del efecto terapéutico podría ser más corta.
Pero esa fugacidad podría ofrecer ventajas de seguridad. Un riesgo de las terapias CRISPR son los efectos fuera del objetivo o cambios no deseados fuera de la región genómica objetivo, señala Joshua Rosenthal, neurobiólogo del Laboratorio de Biología Marina en Woods Hole, Massachusetts. “Un efecto fuera del objetivo en el DNA es potencialmente bastante peligroso. En el RNA, no lo es tanto, porque va a cambiar”.
Una letra a la vez
Un enfoque común de edición de RNA, la edición de base única, aprovecha una enzima que ya se encuentra en las células: la adenosina desaminasa que actúa sobre el RNA (ADAR). Esta enzima intercambia una base llamada adenina en la secuencia de RNA por una base llamada inosina.
Wave Life Sciences en Cambridge, Massachusetts, está explorando la edición de base única para tratar un trastorno genético llamado deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD), que puede dañar los pulmones y el hígado. La enfermedad reduce la producción de AAT, una proteína producida en las células del hígado que protege los pulmones del daño causado por la inhalación de aire contaminado u otros irritantes.
El producto de Wave es una cadena corta de nucleótidos que dirige las enzimas ADAR naturales para cambiar una letra específica en cada molécula de mRNA para corregir la mutación que afecta la producción de AAT. “Al utilizar la maquinaria endógena de la célula para editar esa base única, ahora se produce una proteína normal. Y hemos demostrado que la proteína normal se puede expresar en niveles elevados”, afirma Paul Bolno, presidente y director ejecutivo de Wave.
En ratones, el fármaco editó alrededor del 50% del mRNA objetivo en las células del hígado, lo que es suficiente para producir efectos terapéuticos, dice Bolno.
El ensayo clínico del fármaco por parte de la compañía comenzó en diciembre pasado en el Reino Unido y Australia, y evaluará la seguridad del fármaco y otras características.
Editar párrafos completos
Otro enfoque, llamado edición de exones de RNA, cambia miles de letras genéticas en una molécula de RNA a la vez, en lugar de cambiar solo una letra. La edición de Exon es similar a editar un párrafo completo en lugar de corregir un error tipográfico. Esta tecnología es particularmente importante para los trastornos causados por múltiples mutaciones en el genoma de una persona; Este tipo de conjuntos de mutaciones son difíciles de abordar con cambios de una sola base.
La técnica se dirige al pre-mRNA, que se transcribe a partir del DNA y luego se procesa para producir mRNA. El pre-mRNA incluye tanto exones (partes de la transcripción de RNA que contienen instrucciones para producir proteínas) como intrones, que no contienen dichas instrucciones. A través de un mecanismo llamado empalme de RNA, los intrones se cortan del pre-mRNA y los exones se unen para formar el mRNA final, que se traduce en proteína.
Empresas como Ascidian Therapeutics en Boston, Massachusetts, están aprovechando el proceso de empalme de RNA para eliminar exones que contienen mutaciones y reemplazarlos por exones sanos. El mes pasado, Ascidian recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para un ensayo clínico de un editor de exones para tratar la enfermedad de Stargardt, que causa la pérdida de la visión. Las personas que padecen la enfermedad tienen varias mutaciones en un solo gen, lo que lleva a la producción de una proteína defectuosa que normalmente protege la retina.
La terapia de Ascidian se basa en un segmento de DNA diseñado que se introduce en las células y produce exones de RNA normales. Estos reemplazan a los mutados durante el proceso de empalme, lo que da como resultado proteínas funcionales. El DNA también produce secuencias de RNA que facilitan la edición de exones.
«Con una molécula, [la terapia] es capaz de reemplazar 22 exones a la vez», dice el biólogo Robert Bell, jefe de investigación de Ascidian.
RNA que anula el cáncer
El potencial de las terapias basadas en RNA no se limita a las enfermedades genéticas. Rznomics, una empresa biofarmacéutica de Seongnam, Corea del Sur, está probando un editor de RNA para tratar el carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado. En septiembre de 2022, la compañía inició un ensayo clínico en Corea del Sur, que pretende expandir a nivel internacional.
El enfoque de Rznomics implica el empalme del mRNA, pero, a diferencia del método de Ascidian, no utiliza la maquinaria de empalme propia de la célula. En cambio, la empresa optó por una ribozima natural, una molécula de RNA que puede inducir el empalme en regiones objetivo del mRNA. Los investigadores diseñaron las ribozimas para abrir los mRNA en las células tumorales e insertar una carga letal: una secuencia de RNA que se traduce en una proteína que genera una toxina que induce la muerte celular. Cuando las células cancerosas circundantes entran en contacto con estas células, la toxina se propaga, promoviendo también su muerte. Esta molécula terapéutica reemplaza una secuencia de RNA asociada con el crecimiento tumoral.
El uso del método de empalme contra más de una enfermedad es muy interesante, afirma Lever, que también es director médico de Spliceor en Cambridge, Reino Unido, una empresa que trabaja en terapias de empalme de RNA. «Abre toda una nueva gama de posibilidades de tratamiento para cosas que de otro modo no podrían tratarse».