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El angioedema hereditario es una enfermedad genética rara que provoca ataques de hinchazón graves e impredecibles. Longhurst, et.al.,(N Engl J Med 2024; 390:432-441.DOI: 10.1056/NEJMoa2309149) describe la creación de NTLA-2002 que es una terapia de edición de genes in vivo basada en repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas (CRISPR): proteína 9 asociada a CRISPR. NTLA-2002 se dirige al gen que codifica la Kalicreína B1 (KLKB1), defectuoso en algunos pacientes con angioedema hereditario, con el objetivo de repararlo y así controlar el angioedema durante toda la vida.
Métodos
En esta fase 1 de aumento de dosis de un ensayo combinado de fase 1-2 de NTLA-2002 en adultos con angioedema hereditario( secundario a un gen KLKB1 defectuoso), administraron NTLA-2002 en una dosis única de 25 mg, 50 mg o 75 mg. Los criterios de valoración principales fueron la seguridad y el perfil de efectos secundarios de la terapia NTLA-2002. Los criterios de valoración secundarios y exploratorios incluyeron la farmacocinética, la farmacodinamia y la eficacia clínica determinadas sobre la base de los ataques de angioedema confirmados por el investigador.
Resultados
Tres pacientes recibieron 25 mg de NTLA-2002, cuatro recibieron 50 mg y tres recibieron 75 mg. En todos los niveles de dosis, los eventos adversos más comunes fueron reacciones relacionadas con la infusión y fatiga. No se observaron efectos tóxicos que limiten la dosis, eventos adversos graves, eventos adversos de grado 3 o superior, ni hallazgos de laboratorio clínicamente importantes después de la administración de NTLA-2002. Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el nivel de proteína Kalicreína plasmática total entre el inicio y la última evaluación, con un cambio porcentual medio de −67 % en el grupo de 25 mg, −84 % en el grupo de 50 mg y −95 %. en el grupo de 75 mg. El cambio porcentual medio en el número de ataques de angioedema por mes entre el inicio y las semanas 1 a 16 (período de observación primaria) fue −91 % en el grupo de 25 mg, −97 % en el grupo de 50 mg y −80 % en el grupo de 75 mg. Entre todos los pacientes, el cambio porcentual medio en el número de ataques de angioedema por mes desde el inicio hasta la última evaluación fue del −95 %.
Conclusiones
En este pequeño estudio, una dosis única de NTLA-2002 produjo reducciones sólidas, dependientes de la dosis y duraderas en los niveles de Kalicreína plasmática total, y no se observaron eventos adversos graves. En los análisis exploratorios, se observaron reducciones en el número de ataques de angioedema por mes en todos los niveles de dosis.
Ronald Palacios Castrillo