La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune desmielinizante caracterizada por inflamación y daño al sistema nervioso central (SNC). Históricamente, la enfermedad se ha considerado mediada por linfocitos T; sin embargo, se estableció un papel de las linfocitos B en la patología, en parte, mediante el uso de la terapia que destruye a los linfocitos B, que da como resultado una mejoría clínica discernible. Sin embargo, los mecanismos por los cuales las linfocitos B contribuyen a la patología de la EM no se comprenden completamente. Numerosas investigaciones centradas en la identificación de autoanticuerpos han ofrecido varios candidatos, pero pocos, si es que hay alguno, son ampliamente aceptados. Identificar objetivos de autoanticuerpos específicos de la respuesta inmune en la EM sigue siendo una tarea compleja, y su estudio es esencial para obtener una comprensión profunda de los mecanismos de la enfermedad y diseñar tratamientos dirigidos precisos.
Owens y cols.(J.Clin. Invertir. e162731 (2023), proporcionaron evidencia de que una proteína estructural clave de la mielina, el complejo de membrana de la proteína proteolípida 1 (PLP1), es un objetivo genuino de los autoanticuerpos patógenos de la EM. Aunque PLP1 estaba presente entre los muchos antígenos candidatos probados en numerosas investigaciones anteriores, el equipo aplicó un nuevo enfoque. Se analizó la especificidad antigénica de anticuerpos monoclonales humanos recombinantes (rAb) generados a partir de clones de plasmablastos expandidos residentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante un ensayo de unión basado en células vivas. En particular, se demostró la unión específica de rAbs a PLP1. Además, se demostró que estos autoanticuerpos eran patógenos porque reproducían características histopatológicas de la EM cuando se inyectaban intracerebralmente en ratones. Curiosamente, los rAb dirigidos por PLP1 se unieron a múltiples epítopos de superficie de esta proteína, y el reconocimiento del objetivo dependía de la expresión de determinantes antigénicos conformacionales complejos y la presencia de glicolípidos y colesterol en la membrana circundante. En consecuencia, se tuvieron en cuenta tanto los requisitos estructurales como la influencia del microambiente lipídico para desarrollar un ensayo de detección de PLP1-Ab específico para el LCR y el suero de pacientes con EM. La evaluación en una cohorte complementaria de pacientes que incluían EM y otras enfermedades inflamatorias del SNC mostró que estos autoanticuerpos desmielinizantes patógenos eran específicos de la EM, se detectaban ampliamente en el LCR y estaban presentes desde las primeras etapas de la enfermedad.
Este estudio refuerza la idea de que la detección fiable de autoanticuerpos humanos puede requerir la expresión de antígenos acompañada de la presencia de moléculas accesorias clave, que contribuyen a la formación de epítopos biológicamente relevante. Aunque esta investigación encontró que algunas muestras de LCR y rAbs no reconocían PLP1, los autoanticuerpos conformacionales específicos de PLP1 presentan un biomarcador patógeno prometedor para la EM, lo que potencialmente agiliza el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento.
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Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.